论文摘要
乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染严重威胁着人类的健康,HBV慢性感染的发病机理仍未阐明,严重阻碍了有效治疗措施的研发。一般认为HBV对肝细胞无直接致病性,导致肝脏损伤的机制主要是由机体的免疫系统介导的,并依赖于病毒的不断复制。近年研究表明, T细胞亚群介导的细胞免疫以及细胞因子网络的调控在乙型病毒性肝炎肝细胞免疫病理损害中起着重要的作用。目前,CD4+T细胞可以分为Th1、Th2、Treg、Th17、Tfh、Th9、Th22等细胞亚群,可以分泌IFN-γ、IL-2、TNF-α、IL-4、IL-10、IL-17、IL-21、IL-22等众多的重要的细胞因子。研究表明,CD4+T细胞分泌的白细胞介素-21对维持CD8+T细胞的功能发挥重要作用。IL-21可增强慢性病毒感染过程中CD8+T细胞应答,在CD4+T细胞辅助CD8+T细胞控制感染慢性化中发挥重要作用。本研究主要完成了以下工作:1不同HBV感染者外周血PBMC中IL-21及Th17细胞的表达及其相互关系的研究及意义为了观察不同HBV感染者外周血中Th17细胞和IL-21的表达情况、相互关系以及其与临床指标的相关性,我们采用密度梯度离心法分离76例不同临床表现的HBV感染者和13例健康对照者的外周血单个核细胞（PBMC）,流式细胞术检测CD3+CD4+IL-17A+T细胞亚群（即Th17细胞）、CD3+CD4+IL-21+T细胞及CD3+CD4+IL-17A+IL-21+T细胞的表达情况。结果:1)在无PMA和ionomycin刺激的阴性对照中,产生IL-21和IL-17的CD4+T细胞很少,约为0.15%和0.08%;PMA+ionomycin刺激可以诱导CD4+T细胞产生IL-21和IL-17。2)样本中几乎检测不到IL-21+IL-17A+CD4+T细胞。3) IL-21+CD4+T细胞比例在急性乙肝组（1.58±1.10%）、乙肝病毒携带组（1.80±1.33%）中较正常对照组（0.82±0.70%）和慢重肝组（0.76±0.52%）显著升高,差异有统计学意义,P<0.05;在慢性乙肝组（1.05±0.74%）和非活动性HBsAg携带组（1.13±0.65%）较正常对照组和慢重肝组也有所升高,但是差异无统计学意义。4) Th17细胞亚群比例在各组间未见统计学差异。5)除急性乙型肝炎组（r=0.178, P=0.60）外,IL-21+CD4+ T细胞比例与Th17细胞亚群比例在正常对照组（r=0.787, P=0.001）、乙肝病毒携带组（r=0.783, P=0.007）、慢性乙型肝炎组（r=0.699, P=0.001）、非活动性HBsAg携带组（r=0.657, P=0.002）、慢性乙型重型肝炎组（r=0.724, P=0.005）组中均有较好的相关性。6)实验检测指标与临床各项指标相关性分析均无统计学意义。2不同HBV感染者外周血血浆中IL-21、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8（CXCL8）、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α浓度的检测为了检测血浆中IL-21浓度及初步了解Th1、Th2、Treg、Tfh等细胞亚群与HBV感染后不同临床表现的关系,我们收集了122例不同HBV感染者和15例健康对照者新鲜血浆,采用ELISA法检测IL-21的浓度和多路微球细胞因子免疫检测（Multiplexed Microsphere Cytokine Immunoassay）方法检测IL-2、IL-4、IL-6、IL-8（CXCL8）、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α的浓度,单位均为pg/ml。结果:1)血浆中几乎检测不到IL-4、IL-6、IL-10、IL-17、IFN-γ、TNF-α。2)血浆中IL-21、IL-2的浓度在各组见未见统计学差异。3)趋化因子IL-8（CXCL8）在慢重肝组（60.01±88.10）较正常对照组（7.13±2.49）、急性乙肝组（5.21±1.95）、乙肝病毒携带组（3.62±2.27）、慢性乙肝组（8.57±5.73）、非活动性HBsAg携带组（3.91±3.92）明显升高,差异有统计学意义（P<0.01）。结论:IL-21可能在控制HBV感染中起作用,其与Th17细胞亚群可能是通过旁分泌或通过细胞间直接相互作用而发挥作用;HBV感染重症化可能是IL-8（CXCL8）等多种趋化因子引起肝脏过度炎症反应所致,其具体机制有待于进一步研究。
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