磺酰脲类药物的合成及药效学评价

论文摘要

糖尿病是一组常见的代谢内分泌病，严重地危害着人类的健康，并且，随着经济的发展和人们生活方式的改变，糖尿病患者的数量急剧增加。在我国随着人民生活水平的提高，糖尿病患病人数日益增加。糖尿病的特征为高血糖、糖尿、葡萄糖耐量降低及胰岛素释放试验异常等，高血糖是由于内源胰岛素缺乏或胰岛素抵抗所致，尤其是其各种慢性并发症的发生常使患者的视网膜、肾脏及神经系统受累，成为致残或致死的主要原因。因此寻找预防和治疗糖尿病的有效药物已成为世界范围内的一个重大课题。大多数糖尿病患者是Ⅱ型糖尿病，其是由胰岛素抵抗和内源胰岛素的相对不足引起的。磺酰脲是治疗Ⅱ型糖尿病的重要药物，其与敏感性ATP钾离子通道的特异位点结合，即磺酰脲受体(SUR)，使钾离子通道关闭，钙离子通道打开，触发胰岛β细胞分泌胰岛素。因此，在磺酰脲受体为作用靶点基础上发展具有自主知识产权的高效、低副作用的降糖药物是本课题研究的主要目标。论文主要进行的工作和结果如下： 1．选择敏感性ATP钾离子通道为抗高血糖药物的作用靶标。在对已有的敏感性ATP钾离子通道抑制剂的主要特征和构效关系综合分析的基础上，选择苯磺酰脲类化合物为先导化合物，应用经典的药物设计方法，以胺和磺酰胺为构建单元，设计了以磺酰脲为母核的目标化合物。合成吡咯啉类苯磺酰脲化合物、氧代哌嗪类苯磺酰脲化合物、咪唑烷酮类磺酰脲类化合物及双磺酰脲化合物，共计四大类19个化合物。 2．经实验探索，确定了三条目标化合物的合成路线。通过这三条合成路线，可以在反应过程中，在母核上引入不同的取代基。根据目标化合物的结构特点选择不同的合成路线，可以充分利用合成中所采用或合成的中间体，从而有效地降低合成工作量和提高化合物的合成效率。反应中采用的构建单元方便易得，反应产物处理也较为方便。因此，可以通过这三条合成路线达到产生所需的分子多样性、加快合成速度和获得足够量的用于筛选的化合物的合成目的。 3．结构分析和确证，合成的化合物结构均经~1HNMR、MS和元素分析等确

论文目录

中文摘要

英文摘要

第一章研究背景和立体依据

1 前言

2 发病机理

3 磺酰脲类药物的作用机理

4 磺酰脲的研究进展

5 磺酰脲当前给药方式

6 发展前景

第二章目标化合物的设计

1 基于先导化合物的设计

2 基于分子多样性的设计

3 先导化合物的合成

第三章目标化合物的合成

1 1-{4-[2-（3-乙基-4 甲基-2-氧-3-吡咯啉-1-甲酰胺）乙基]苯磺酰基}-3-R 基脲的合成

2 1-乙基-2,3-二氧-哌嗪类苯磺酰脲化合物的合成

3 咪唑烷酮类磺酰脲的合成

4 双苯磺酰脲类化合物的合成

5 合成工作总结

合成目标化合物结构一览表

实验部分

第四章合成目标化合物的降糖作用研究

1 材料

2 方法

3 结果

4 小结

第五章 BGW和PHN作用机理的初步研究