固体脂质微颗粒载药体系结构与性能关系的探索和介观模拟研究

论文摘要

对药物传输系统（Drug delivery system, DDS）的合理设计能够实现对药物的控释和缓释,从而提高药物的疗效、降低其毒副作用。固体脂质微颗粒（Solid Lipid Microparticles, SLM）以熔点较高的脂质材料为载体,是生物相容性好、能有效控制药物释放的一种微尺寸药物传输系统。SLM是结构复杂的多相体系,其配方组成以及制备工艺过程决定了SLM的微观结构进而影响着它的最终性能。本研究考察SLM配方组成和制备工艺条件对体系微观结构的影响,通过改变配方组成和制备工艺条件来调控SLM的微观结构,达到对SLM性能的优化设计。在研究过程中综合应用了实验表征、理论分析以及计算机模拟的手段对SLM不同层次的微、介观结构进行表征和分析。以非甾类抗炎药物布洛芬为模型药物,采用高剪应力乳均法制备了SLM。考察了制备工艺条件对SLM平均粒径、粒度分布和药物包封率的影响趋势,以及在此过程中SLM微观结构的变化,并优化了SLM的制备工艺条件。针对布洛芬在不同载体SLM中的包封效果不同,从药物和载体的相容性以及载体晶体构型两方面分析了原因。考察了不同稳定剂对SLM的稳定效果,分析了稳定剂的稳定机理。探讨了稳定剂的用量和布洛芬初始含量对SLM平均粒径及药物包封率的影响,并得到了布洛芬SLM的优化配方。最后考察了布洛芬SLM在模拟胃肠道环境中的释放性能,并分析了载体材料和稳定剂种类以及SLM粒径对其释放性能的影响。利用DPD介观模拟方法进一步探讨了SLM的微观结构并与其性能关联。模拟了布洛芬在不同载体SLM中的分布状况,并和SLM的缓释性能相关联。对稳定剂在SLM表面的分布状况进行了模拟,并分析其对SLM稳定性的影响。DPD介观模拟结果能够直观地展现通过实验难以观察到的现象和过程,可以根据模拟结果定性地预测SLM的性能。是研究微颗粒载药体系微观结构的有效手段。根据实验研究、介观模拟以及理论分析的结果,提出了SLM载药体系的配方设计规则,阐述了在进行载体材料和稳定剂选择时所要考虑的因素和遵循的原则。利用提出的设计规则,以氯氮平为另一种模型药物进行SLM的配方设计和制备。根据介观模拟和理论分析,预测了不同载体对氯氮平的包载效果以及不同稳定剂对SLM的稳定效果,并进行了相关实验,实验结果较好地吻合了理论预测。利用提出的SLM载药体系的配方设计规则辅助进行SLM的设计和制备,能够减少研究过程中盲目的实验探索,加快SLM的研究和开发进程。本文通过理论分析、实验探索和计算机介观模拟三者相结合的研究手段,运用“结构-性能”关系模型和分析方法,以固体脂质微颗粒载药体系为研究案例,尝试和开辟了对复杂配方结构化产品进行优化设计的系统化方法。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 化学产品工程的理论和方法
• 1.1.1 化学产品工程概念的提出
• 1.1.2 化学产品工程的研究方法
• 1.2 药物的控制释放
• 1.2.1 控制释放技术分类
• 1.2.2 微尺寸药物控释缓体系
• 1.3 固体脂质微颗粒（SLM）
• 1.3.1 SLM的特点
• 1.3.2 SLM的制备方法
• 1.3.3 SLM性能的影响因素
• 1.3.4 SLM的研究现状
• 1.4 本课题的研究思路和研究内容
• 1.4.1 研究思路
• 1.4.2 研究内容
• 第二章 实验方法和分析技术
• 2.1 实验药品和仪器
• 2.1.1 实验药品
• 2.1.2 药物的性质
• 2.1.3 实验仪器和设备
• 2.2 SLM的性质表征
• 2.2.1 平均粒径、粒度分布及zeta电位
• 2.2.2 SLM形态观察
• 2.2.3 DSC分析
• 2.2.4 XRD分析
• 2.2.5 药物浓度的分析
• 2.2.6 药物的包封率
• 2.2.7 SLM的体外释放实验
• 2.3 本章小结
• 第三章 布洛芬SLM宏观条件与微观结构和性能关系的探索
• 3.1 布洛芬SLM的制备
• 3.1.1 SLM的制备过程
• 3.1.2 制备工艺条件对SLM性能的影响
• 3.2 布洛芬在不同载体SLM中的包封效果
• 3.3 药物和载体的相容性分析
• 3.3.1 溶解度参数分析
• 3.3.2 XRD表征和分析
• 3.3.3 载体对药物包封率影响的分析
• 3.4 稳定剂对SLM性能的影响
• 3.4.1 稳定剂对硬脂精SLM的稳定作用
• 3.4.2 稳定剂对Compritol SLM的稳定作用
• 3.4.3 稳定剂的用量对SLM性能的影响
• 3.5 初始药物含量对SLM性能的影响
• 3.6 布洛芬SLM的优化配方
• 3.7 布洛芬SLM的体外释放性能
• 3.7.1 布洛芬在不同载体SLM中的释放性能
• 3.7.2 稳定剂对SLM释放性能的影响
• 3.7.3 不同粒径SLM的释放性能
• 3.7.4 SLM在模拟胃液环境中的释放性能
• 3.8 本章小结
• 第四章 DPD模拟方法用于SLM结构性能关系的研究
• 4.1 耗散粒子动力学（DPD）模拟方法
• 4.1.1 概述
• 4.1.2 DPD模拟方法
• 4.2 布洛芬在SLM载体中分布状况和SLM释放性能的关系
• 4.2.1 布洛芬在不同载体中分布状况的模拟
• 4.2.2 SLM的体外释放曲线
• 4.2.3 布洛芬在亲水性聚合物载体中分布状况的模拟
• 4.3 稳定剂在SLM表面的分布状况及其与SLM稳定性的关系
• 4.3.1 稳定剂在硬脂精SLM表面分布状况的模拟
• 4.4 SLM载药体系的配方设计规则
• 4.5 本章小结
• 第五章 氯氮平SLM载药体系的分析、模拟和设计
• 5.1 氯氮平SLM的结构与性能关系的理论分析和计算机模拟
• 5.1.1 氯氮平SLM的载体选择
• 5.1.2 氯氮平SLM的稳定剂选择
• 5.2 氯氮平SLM的配方设计、制备及性能
• 5.2.1 氯氮平SLM的制备
• 5.2.2 稳定剂对氯氮平SLM的稳定作用
• 5.2.3 氯氮平在SLM中的包封效果
• 5.2.4 氯氮平SLM的优化配方
• 5.2.5 氯氮平SLM的体外释放性能
• 5.3 本章小结
• 结论与展望
• 参考文献
• 攻读学位期间发表的论文
• 致谢