硫酸氢氯吡格雷片剂的研究

论文摘要

为了提高硫酸氢氯吡格雷的稳定性，本文开发出了稳定有效的硫酸氢氯吡格雷片；为了增强疗效的同时提高病人顺应性，本文又开发出了硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的复方制剂。本文建立了紫外分光光度法（UV法）、高效液相色谱法（HPLC法）以及超高压液相色谱串联质谱法（UPLC-MS-MS法），用于硫酸氢氯吡格雷及其制剂的体外及体内样品的分析，上述方法均准确、可靠、方便、快捷。采用UV法测定硫酸氢氯吡格雷普通片的溶出度；HPLC法测定硫酸氢氯吡格雷原料药和阿司匹林原料药的含量和有关物质，硫酸氢氯吡格雷普通片和复方片的含量和有关物质以及硫酸氢氯吡格雷复方片的溶出度；应用UPLC-MS-MS法测定硫酸氢氯吡格雷普通片的家犬体内药物动力学。对硫酸氢氯吡格雷进行了较为系统的处方前研究，结果表明硫酸氢氯吡格雷的表观溶解度和油水分配系数均呈一定的pH依赖性。硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林均在酸性条件下较稳定，碱性条件下不稳定，二者在37℃溶液中具有一定相互作用。影响因素试验结果表明，在高温，高湿和光照条件下硫酸氢氯吡格雷原料药均不稳定；阿司匹林原料药在高温和光照条件下较稳定，而在高湿条件下不稳定；硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林原料药物理混合后对各自稳定性无影响。通过单因素考察，确定了硫酸氢氯吡格雷普通片及复方片的处方及制备工艺，并将自制硫酸氢氯吡格雷普通片与市售片进行了溶出度比较，结果表明自制片的溶出速率优于参比制剂。影响因素试验结果表明，硫酸氢氯吡格雷普通片与复方片除在高湿RH 92．5％条件下不稳定之外，其他条件下均较稳定。以市售硫酸氢氯吡格雷片（波立维）为参比制剂，进行双制剂双周期交叉实验，对自制硫酸氢氯吡格雷普通片进行了家犬体内药动学研究。结果表明，参比制剂和受试制剂中硫酸氢氯吡格雷的t1/2分别为（2．65±1．35）h和（2．53±0．86）h，Tmax分别为（1．42±0．26）h和（1．29±0．29）h，Cmax分别为（424．98±85．19）ng·mL-1和（498．47±150．02）ng·mL-1，AUC0-12分别为（972．44±247．35）ng·h·mL-1和（1127．36±512．05）ng·h·mL-1，AUC0-∞分别为（988．24±241．40）ng·h·mL-1和（1160．85±515．60）ng·h·mL-1。受试制剂中硫酸氢氯吡格雷的相对生物利用度为（116．81±47．41）％。根据双单侧t检验和置信区间分析表明两种制剂间生物不等效。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 体外分析方法的建立
• 一 材料与仪器
• 二 方法与结果
• 1 硫酸氢氯吡格雷原料药及普通片的体外分析方法
• 1.1 含量测定
• 1.2 有关物质检查
• 1.3 溶出度测定
• 2 阿司匹林原料药及硫酸氢氯吡格雷复方片的体外分析方法
• 2.1 含量测定
• 2.2 有关物质检查
• 2.3 溶出度测定
• 三 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 第二章 硫酸氢氯吡格雷普通片及复方片的处方前研究
• 一 材料与仪器
• 二 方法与结果
• 1 硫酸氢氯吡格雷在一些溶剂中的溶解度
• 2 pH对硫酸氢氯吡格雷表观溶解度的影响
• 3 pH对硫酸氢氯吡格雷表观油/水分配系数的影响
• 4 硫酸氢氯吡格雷在不同pH缓冲液中的稳定性考察
• 5 阿司匹林在不同pH缓冲液中的稳定性考察
• 6 不同pH缓冲液中的硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林的相互作用
• 7 硫酸氢氯吡格雷原料药的初步稳定性试验
• 8 阿司匹林原料药的初步稳定性试验
• 9 硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林物理混合物的初步稳定性试验
• 三 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 第三章 硫酸氢氯吡格雷普通片及复方片的研制及初步稳定性考察
• 一 材料与仪器
• 二 方法与结果
• 1 硫酸氢氯吡格雷普通片的制备
• 1.1 药物与辅料的相互作用
• 1.2 处方优化
• 1.3 制备工艺优化
• 1.4 处方及制备工艺的确定
• 1.5 溶出度试验条件的选择
• 2 硫酸氢氯吡格雷复方片的制备
• 2.1 处方优化
• 2.2 处方及制备工艺的确定
• 2.3 溶出度试验条件的选择
• 3 制剂稳定性的初步考察
• 3.1 硫酸氢氯吡格雷普通片稳定性的初步考察
• 3.1.1 高温试验
• 3.1.2 高湿试验
• 3.1.3 强光照射试验
• 3.2 硫酸氢氯吡格雷复方片稳定性的初步考察
• 3.2.1 高温试验
• 3.2.2 高湿试验
• 3.2.3 强光照射试验
• 三 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 第四章 硫酸氢氯吡格雷普通片的家犬体内药动学研究
• 一 材料与仪器
• 二 方法与结果
• 1 给药方案及血样采集
• 2 体内分析方法的建立
• 2.1 质谱条件
• 2.2 色谱条件
• 2.3 溶液的配制
• 2.4 血浆样品的预处理
• 2.5 专属性试验
• 2.6 标准曲线的绘制
• 2.7 回收率试验
• 2.8 精密度试验
• 2.9 样品稳定性
• 3 血药浓度测定结果
• 3.1 家犬口服参比制剂（波立维）的血药浓度测定结果
• 3.2 家犬口服受试制剂（自制硫酸氢氯吡格雷普通片）的血药浓度测定结果
• 3.3 参比制剂与受试制剂的血药浓度-时间曲线
• 4 药动学参数的计算
• 5 相对生物利用度的计算
• 6 生物等效性评价
• 6.1 方差分析
• 6.2 Tmax非参数秩和检验
• 6.3 双单侧t检验及置信区间分析
• 三 讨论与小结
• 1 讨论
• 2 小结
• 全文结论
• 参考文献
• 发表文章目录
• 致谢