论文摘要
埃索美拉唑钠（Esomeprazole sodium）是埃索美拉唑（Esomeprazole）的钠盐形式,埃索美拉唑是奥美拉唑的S-旋光异构体,是全球首个异构体质子泵抑制剂,通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。经大量临床实验和药物研究证实：其维持胃内pH>4的时间更长,抑酸效率更高,疗效优于前两代质子泵抑制剂,个体差异小。作为新一代质子泵抑制剂,现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。埃索美拉唑钠原料药是由上海医药工业研究院合成提供,本论文展开对其质量控制方法及稳定性研究。药品质量控制和稳定性研究是药物临床前研究的一个重要内容。药品质量标准研究过程中,需要对药品的质量做一个全面的分析,保证药品质量安全和可靠,保证临床前研究和临床研究的顺利进行,以及药品上市后的用药安全。本文在《中国药典》和国家有关药品质量研究的技术规定指导下,对埃索美拉唑钠的质量控制方法和稳定性进行了系统的研究。本论文对涉及到的样品通过元素分析、紫外光谱、红外光谱和质谱等手段进行了结构确证,同时运用液相、气相等色谱技术对样品的质量控制方法和稳定性进行了研究,并对样品的强制降解情况进行了深入探索,具体分为以下三部分：1、埃索美拉唑钠质量控制方法研究本部分论文依据《中国药典》和有关新药质量标准研究的技术规范对埃索美拉唑钠进行质量标准研究。对药物包括性状、物理常数、鉴别、检查、含量测定等项目进行了系统研究,确定了相应项目的检测方法。建立了埃索美拉唑钠中6种残留有机溶剂的测定方法,根据不同溶剂的沸点采用程序升温,最终在各批合成的样品中,二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯未检出,甲醇、丙酮和异丙醚的残留量符合中国药典规定的限度要求。建立了银量法和HPLC法测定药物含量的方法。其中对HPLC方法进行了优化,改善其分离度和峰形。色谱条件为：Waters XTerra（?）MS C8反相柱（150mm ×4.6mm,3.5μm）,流动相：V（乙腈）：V（20mM醋酸铵缓冲液,pH 7.6）=28：72,流速1.0mL/min,检测波长280nm,柱温25℃,进样体积20μL,方法评价结果显示本法准确、专属。建立了埃索美拉唑钠手性含量测定方法,固定相采用了CHIRAL-AGP手性柱,其他色谱条件为流动相：V（乙腈）：V（磷酸缓冲盐,pH 6.0）=13：87,流速0.6mL/min,检测波长302nm,柱温25℃,进样体积20μL。方法对于手性杂质有良好的分离能力且重现性好。建立了埃索美拉唑钠中7种有关物质的检查方法,并且研究了不同流动相体系对于分离度的影响,最终采用Waters XTerra（?） MS C8反相柱以及梯度洗脱的方式,在醋酸铵缓冲液-乙腈的流动相体系下成功分离各有关物质,并实现对样品的检测。2、埃索美拉唑钠强制降解研究本部分论文依据人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导原则,利用了埃索美拉唑钠的有关物质测定方法对其降解行为进行了研究,包括酸性、碱性、氧化、光照以及高温等条件。实验结果表明药品在酸性和氧化条件下发生显著降解,在碱性和光照条件下发生温和降解,而在高温条件下非常稳定。随后研究中采用液质联用方法对降解产物进行了定性。根据得到的质荷比、保留时间和碎片模式,确证了碱性条件和氧化条件下为已知降解产物,同时推测了光照和酸性条件下未知降解产物的结构。根据降解产物的定性研究又进一步对埃索美拉唑钠在各种条件下的降解途径进行了解释。3、埃索美拉唑钠稳定性研究本部分论文根据药物稳定性试验指导原则,对埃索美拉唑钠进行稳定性研究,目前已经开展了影响因素试验,加速试验和长期试验仍在进行中。影响因素包括强光试验,高温试验和高湿试验,研究中对稳定性样品的性状、主成分含量和有关物质进行分析。通过影响因素试验发现,埃索美拉唑钠在高温条件下稳定,但样品对强光敏感,且极具引湿性,故不宜在强光高湿条件下保存。
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