论文摘要
β-内酰胺类抗生素选择性好，是很重要的一类抗感染药物。但在此类抗生素的主体结构中，均有一个具有一定外张力的β-内酰胺环，该环对外界环境极为敏感，易水解开环，导致β-内酰胺类抗生素抗菌活性下降，甚至完全丧失抗菌作用。因此，细菌的耐药性已成为临床治疗中的严重问题。在对待耐药菌的感染时，使用β-内酰胺酶抑制剂，将其与β-内酰胺类抗生素结合，保持甚至加强β-内酰胺类抗生素的抗菌活性，不失为一种快捷、有效的方法。舒巴坦是具有抑酶作用的典型的β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺环类抗生素联合应用，通过对酶的抑制，保护抗生素免受破坏，提高抗菌活性。因而研究和优化舒巴坦钠的工艺路线具有十分重要的现实意义。舒巴坦钠的合成分重氮化、取代、氧化、还原、成盐共五步。其传统合成路线大致分二种。第一种为：取代反应是在乙酸乙酯有机相中进行，用硫酸保持酸性条件，高锰酸钾作为氧化反应的氧化剂，在高压釜中以镍催化还原，总收率为66.5％。第二种为：取代反应是在二氯甲烷有机相中进行，用硫酸保持酸性条件，高锰酸钾作为氧化反应的氧化剂，甲醇为溶剂以镁粉还原，总收率为65％。本论文在传统工艺基础上，主要研究了以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料经由重氮化、双溴化、氧化、还原、成盐制得舒巴坦钠的工艺优化。其中，取代反应的采用氢溴酸，氧化反应中氧化剂采用高锰酸钾与磷酸混合液，还原反应中还原剂采用锌粉。在实验过程中考虑了温度、物料配比、反应时间、反应液pH值、氧化剂混合液的配比、还原剂的种类、萃取次数及催化剂等因素的影响，进行大量实验，进而确定最佳合成工艺路线：取代反应中6-APA：NaNO2：HBr：Br2的比例为1：1：13：4（物质的量比），在0℃时，以十六烷基三甲基溴化铵为催化剂，反应3.5h；氧化反应中，溴代青霉烷酸（Ⅱ）：磷酸：高锰酸钾的比例为1：1.5：1.5（物质的量比）在0～5℃、pH值为6.5的条件下反应1h；还原反应中，采用锌粉作为还原剂，溴代青霉烷砜酸（Ⅲ）：锌粉的比例为1：6，pH值为4.0，后处理过程用乙酸乙酯萃取三次；成盐反应中，属巴坦（Ⅳ）：异辛酸钠的比例为1：1（物质的量比），反应1h。反应的总收率可达69.67％（以（Ⅰ）计）。反应收率较传统工艺（收率为65～66％）提高了将近4％。优化后的工艺简便易行、成本低、收率高、适合工业化生产。最后用熔点仪、红外光谱仪、核磁共振氢谱、液相色谱及质谱对产物结构进行分析和鉴定。