新型趋化因子受体CCR2拮抗剂的合成

论文摘要

细胞因子的发现与研究是近二十年来生物免疫学的一项重要研究方向,其中趋化因子是一大类具有趋化性的细胞因子家族,它可以直接引导多种免疫活性细胞进行有方向的迁移,并具有活化迁移细胞的作用。趋化因子及其受体在机体发挥重要的生理和病理效应,在炎症、肿瘤、自身免疫病、变态反应、AIDS等疾病中均有趋化因子及其受体的参与。重组趋化因子、趋化因子及其抗体的拮抗剂已经进入临床研究,成为新的生物治疗热点,目前基于趋化因子研究的药物已经有40余种,大部分处于临床一期到二期阶段。CCR2趋化因子受体属于CC趋化因子家族的受体,其主要针对的病症包括风湿性关节炎,多发性硬化症等。但目前基于CCR2趋化因子受体的药物研究的报道还很少,我们通过计算机辅助药物设计得到了CCR2受体拮抗剂的目标化合物分子结构,本论文的主要工作就是对其进行合成。我们应用逆向合成分析法找出了合理的合成路线。以简单易得的化合物为原料,经过13步的合理可行的反应,成功合成了目标化合物分子。关于目标化合物分子中核心官能团3-氨基四氢吡咯衍合物的合成方法的报道并不多见,我们在已有的合成策略基础上,重新进行实验探索,克服了原有合成过程中存在的一些问题,完善的找到了一条较为合理的合成路线。而且在实验过程中我们发现,通过催化氢化反应,应用“一锅法”合成方法,可以由3-氨基四氢吡咯苄基衍生物合成3-氨基四氢吡咯其他官能团的衍生物。该方法为3-氨基四氢吡咯类化合物的合成提供了新的途径。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 目录
• 第一章 文献综述
• 1.1 趋化因子及其受体概述
• 1.1.1 趋化因子的分类
• 1.1.2 趋化因子受体拮抗剂
• 1.1.3 趋化因子受体CCR2 的拮抗剂
• 1.2 目标化合物的逆向合成分析
• 1.3 3-氨基四氢吡咯类化合物的合成
• 1.3.1 四氢吡咯类化合物简述
• 1.3.2 3-氨基四氢吡咯类化合物的合成
• 1.3.2.1 3-氨基四氢吡咯类化合物的应用
• 1.3.2.2 3-氨基四氢吡咯类化合物的合成
• 1.4 四氢吡咯氮原子上取代基的引入
• 1.5 联苯类化合物的合成
• 1.5.1 Ullmann 反应
• 1.5.2 Kumada 反应
• 1.5.3 Stille 偶联反应
• 1.5.4 Hiyama 偶联反应
• 1.5.5 Suzuki 偶联反应
• 1.5.5.1 Suzuki 反应的优点
• 1.5.5.2 Suzuki 反应在Ar- Ar 键形成研究中的进展
• 1.5.6 偶联反应的可能机理
• 1.6 酰胺键的生成
• 1.6.1 酰胺键生成的方法分类
• 1.6.2 碳二亚胺活化羧基法
• 1.6.3 活性酯法
• 1.6.3.1 芳基活性酯
• 1.6.3.2 烯基活性酯
• 1.6.3.3 与N-羟基化合物形成的活性酯
• 1.6.3.4 活化酰胺
• 第二章 合成路线设计
• 2.1 氨基端化合物的合成
• 2.2 羧基端化合物的合成
• 2.3 酰胺键的生成
• 第三章 实验药品和仪器
• 3.1 药品来源及规格
• 3.2 实验仪器
• 第四章 目标化合物的合成
• 4.1 （R）-2-叔丁氧甲酰基氨基丁二酸甲酯的合成
• 4.2 （R）-2-叔丁氧甲酰基氨基丁二醇的合成
• 4.3 （R）1-苄基-3-叔丁氧甲酰基氨基四氢吡啶的合成
• 4.4 （R）1-（四氢吡喃-4-基）-3-叔丁氧甲酰基氨基四氢吡啶的合成
• 4.5 （R）1-（四氢吡喃-4-基）3-氨基四氢吡啶盐酸盐的合成
• 4.6 间氯苯硼酸的合成
• 4.6.1 Girgnard试剂的制备
• 4.6.2 由Girgnard试剂低温制备间氯苯硼酸
• 4.7 3-溴苯基甲酰胺基乙酸乙酯的合成
• 4.8 利用Suziki 反应合成2-氯联苯-9-基甲酰胺基乙酸
• 4.9 目标化合物的的合成
• 第五章 论文结论
• 参考文献
• 发表论文和参加科研情况说明
• 附录
• 致谢