论文摘要
神经节系列鞘糖脂在肿瘤细胞的异常表达越来越引起人们的关注,其作为肿瘤标志物可以帮助肿瘤的诊断、分类及预后判断等,因此与鞘糖脂相关的糖疫苗的研究与开发是目前糖化学和糖生物学的研究热点。内源性鞘糖脂SM1a是一种硫苷脂,其结构为Galp3GalNAcp4（3-O-sulfate）Galp4GlcCer。研究表明SM1a能被表皮癌细胞的特异性抗体AE3识别,预示其可能为潜在的肿瘤标志物。但生物体中SM1a含量少,且分离纯化困难,限制了其进一步的生物学研究,因此利用化学合成的手段进行该类化合物的制备是非常必要的。本文对天然产物SM1a及其衍生物的全合成的进行了研究,期望建立一种有效的神经节系列硫苷脂的合成策略,为该类化合物的生物学研究提供物质基础。对SM1a进行反合成分析,将其分为五个合成砌块,利用汇聚式合成策略制备了目标化合物SMla。为了考察神经酰胺部分的改变对活性的影响,用脂肪烃长链和丙基叠氮代替神经酰胺分别合成了衍生物SM1B和SM1N,衍生物SM1N可以作为一个潜在的糖探针进行下一步的生物学研究。1、三糖模块Galp（1→3）GalNAcp（1→4）Gal供体（G）的合成利用汇聚式合成策略将含有潜在磺化位点的三糖模块G与环状葡萄糖神经酰胺受体H进行连接合成目标化合物SMla。首先利用1-对甲氧基苯基半乳糖苷15的3,4位羟基的反应活性差异选择性的完成了3位TBDMS保护,设计合成了具有潜在磺化位点的半乳糖苷受体1d（砌块C）；利用区域选择性乙酰化反应,简便快捷的合成了氨基半乳糖硫苷供体22（砌块B）。然后将糖基供体22与糖基受体1d进行糖苷化反应,利用区域选择性酰化策略完成了3’-OH游离的二糖模块GalNAcp（1→4）Gal 24（砌块F）的合成。将4,6-苄叉保护的半乳糖硫苷供体28（砌块A）与二糖受体24进行糖苷化反应制备了三糖链并经保护基操作转化为三糖的三氯亚胺酯供体36（G）。2、环状葡萄糖神经酰胺受体H与衍生物受体的合成以木糖为原料,用吴毓林的方法合成神经酰胺46（砌块E）,利用原酸酯法合成了2位Bz保护,3位PMB保护的葡萄糖硫苷55（砌块D）。利用丁二酸连接化合物46和55,然后通过分子内糖苷化反应合成了环状神经酰胺受体71（H）。利用葡萄糖硫苷72与长链烷基醇75和叠氮丙醇分别进行糖苷化反应,然后脱除苄叉和选择性6位Bz保护合成了衍生物砌块74（砌块H’）和77（砌块H"）。3、天然产物SM1a及其衍生物SMlN与SMlB的合成将三糖供体36分别与糖基受体74和77进行糖苷化反应,成功完成了四糖链的构建。探讨了半乳糖基上3-O-TBDMS保护基的脱除的条件,避免了酰基转移反应的发生,然后将3-OH磺化和最终保护基的全脱除得到衍生物SM1N与SM1B。利用三糖供体36与环状神经酰胺受体71进行糖苷化反应,经TBDMS脱除,磺化,脱保护得到目标化合物SMla。本文通过对天然产物SM1a及其衍生物的全合成的研究,建立了一种有效的神经节系列硫苷脂的合成策略,为该类化合物的构效关系与生物活性研究奠定了基础。