水滑石型药物分子容器的构筑及释放机理研究

论文摘要

分别用离子交换法和共沉淀法成功构筑了系列水滑石（LDHs）型药物分子容器。利用XRD、FT-IR、ICP、CHN、SEM、TG-DTA、Raman、UV-Vis等表征手段,系统研究了组装方法、层板电荷密度与LDHs型药物分子容器的超分子结构及热稳定性的内在联系。揭示出不同方法的组装机理,离子交换过程符合逐渐趋近拓扑机理,而共沉淀过程符合自组装机理。对LDHs型药物分子容器的组成、晶体结构、晶粒尺寸与体外释放行为的内在联系进行了详细研究。探讨了LDHs层间的准客体离子簇（对）和限域反应产物的结构和组成,揭示出其对LDHs型药物分子容器的释放行为和热稳定性的影响。释放动力学研究表明LDHs型药物分子容器的释放行为符合粒内扩散机理,进一步调控（110）晶面方向的微晶尺寸可实现药物的缓/控释。采用不同方法成功制备了具有不同层板电荷密度的5—氨基水杨酸（5-ASA）插层ZnAl-LDHs。揭示出层板电荷密度和组装方法是影响LDHs型药物分子容器的插层量和超分子结构的关键因素。离子交换过程符合逐渐趋近拓扑机理,而共沉淀过程则符合白组装机理。5-ASA阴离子在LDHs的层间有四种排布方式,分别为齿状垂直交错单层、垂直紧邻单层、垂直相隔双层和双层紧邻垂直排布。离子交换产物的晶形和热稳定性均优于共沉淀产物,层板电荷密度较高的插层产物的晶形和热稳定性均优于层板电荷密度较低的插层产物。离子交换产物具有较规整的晶形和较高的热稳定性,层间精细结构相对简单,通过调变硝酸根型LDHs前体的层板电荷密度和微晶尺寸即可有效的控制离子交换产物的结构和组成,因此具有较广阔的应用前景。利用离子交换法成功制备了具有不同微晶尺寸(D110)的系列双氯芬酸钠插层MgAl-LDHs（DIC-LDHs）和布洛芬插层MgAl-LDHs（IBU-LDHs）,系统研究了其体外释放行为特征,以及影响释放行为的内、外在因素。系列DIC-LDHs和IBU-LDHs均具有较明显的缓释效果,释放初期的释放速率相对较快,随后释放速率逐渐变慢。随着D110增加,释放速率显著降低;随着释放环境温度的升高,释放速率显著增加。系列DIC-LDHs和IBU-LDHs的释放行为均符合Bhaskar方程所描述的粒内扩散机理,扩散活化能分别为88～93 KJ/mol和59～70 KJ/mol。系列DIC-LDHs的释放速率明显低于IBU-LDHs,归因于前者较高的扩散活化能。层间DIC阴离子间具有较强的客-客体相互作用,并且其分子结构的几何对称性发生改变,表明每2～3个DIC阴离子在LDHs层间通过共轭作用、氢键及范德华力等相互作用形成准客体离子簇。层间准客体离子簇改变了DIC阴离子在释放时离子交换过程中的过渡态,导致扩散活化能增加,释放速率减慢。由于主-客体相互作用,层间IBU阴离子的热稳定性显著提高;而DIC阴离子在LDHs层间形成准客体离子簇,导致DIC阴离子的共轭作用降低,热稳定性下降。拥有共轭长碳链、多个苯环或具有极性取代基的单苯环及有弹性长分子链的有机物阴离子插层到LDHs层间后,均有可能形成准客体离子簇,如:双氯芬酸、吲哚美辛、托灭酸、5—氨基水杨酸和长链的阴离子表面活性剂等。利用共沉淀法成功制备卡托普利插层MgAl-LDHs（Cp1-LDHs）,Cp1阴离子在LDHs层间生成二硫化物,以双层交错排布。SEM照片显示其为无孔、密堆、层状、椭圆形颗粒,颗粒尺寸约为50 nm。Cp1阴离子插层后热稳定性显著提高,归因于其与LDHs层板间的静电和氢键作用。体外释放实验发现其具有较明显的缓释能力,其释放速率随着释放介质pH值的增加而降低。随着释放介质pH值的升高,释放过程从离子交换和溶解的共同过程,转变为单一的离子交换过程。释放行为符合Bhaskar所描述的粒内扩散机理,与系列IBU-LDHs和DIC-LDHs的释放机理相同。LDHs型药物分子容器在层间客体阴离子分别为单个客体阴离子、形成准客体离子簇、发生限域反应的情况下,释放行为均符合粒内扩散机理,通过调控LDHs在（110）晶面方向的微晶尺寸可有效控制药物释放速率。LDHs型药物分子容器在药物缓/控释、改善药物热稳定性、保护药物活性基团等方面具有潜在的应用前景。初步研究了LDHs与磁性材料的组装,为磁靶向药物的研究提供了基础。用层状前体法制备尖晶石磁性核NiFeO,利用尿素法在NiFeO表面原位生长碳酸根型MgAl-LDHs,得到具有核/壳结构的磁靶向LDHs型抗酸药（MgAl-LDHs/NiFeO）。利用XRD、FT-IR、ICP、SEM-EDS表征其核/壳结构,揭示了MgAl-LDHs与NiFeO之间的相互作用,NiFeO的质量百分数在20～30%之间的MgAl-LDHs/NiFeO的包覆结构较稳定,有部分Al3+与NiFeO发生作用并迁移到NiFeO的晶格间隙中形成NiFexAlyOz。当NiFeO的质量百分数在20～30%之间时,其比饱和磁化强度稳定在10.4～12.8 emu/g之间。In situ HT-XRD、TG-DTA-MS、BET研究其热分解过程,MgAl-LDHs/NiFeO在20～900℃间,先后失去物理吸附水和层间水、层间碳酸根、层板脱羟基。20℃时比表面积为26.9 m2/g;500℃焙烧后发生显著相变,比表面积增加到102.0 m2/g,该值较纯的碳酸根型LDHs在同样的温度下处理得到的焙烧产物的比表面积低,归因于磁核与LDHs之间的相互作用所致。MgAl-LDHs/NiFeO及其焙烧产物作为一种新型的磁靶向抗酸药具有较广泛的应用前景。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 水滑石类化合物
• 1.1.1 LDHs的超分子结构和组成
• 1.1.2 LDHs的主要性质
• 1.1.2.1 LDHs层板化学组成的可调变性及半刚性特征
• 1.1.2.2 层间阴离子的种类、排布方式和可交换性
• 1.1.2.3 热稳定性
• 1.1.2.4 酸碱双功能性
• 1.1.2.5 记忆效应
• 1.1.3 LDHs的制备方法
• 1.1.3.1 共沉淀法
• 1.1.3.2 离子交换法
• 1.1.3.3 焙烧复原法
• 1.1.3.4 返混沉淀法
• 1.1.3.5 二次组装法
• 1.1.3.6 热反应法
• 1.1.4 LDHs的表征方法
• 1.1.4.1 多晶粉末X射线衍射（XRD）
• 1.1.4.2 原位程序升温XRD（in situ HT-XRD）
• 1.1.4.3 时间变化原位能量弥散X射线衍射（In situ ED-XRD）
• 1.1.4.4 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）
• 1.1.4.5 热重—差热—质谱分析（TG-DTA-MS）
• 1.1.4.6 透射和扫描电子显微镜（TEM和SEM）
• 1.1.4.7 紫外与可见分光光度法（UV-Vis）
• 1.1.4.8 拉曼光谱技术（Raman）
• 1.1.4.9 元素分析（ICP和CHN）
• 1.1.5 LDHs的应用
• 1.1.5.1 抗酸药
• 1.1.5.2 分子容器及反应器
• 1.1.5.3 药物缓/控释体系
• 1.1.5.4 催化
• 1.1.5.5 离子交换和吸附
• 1.1.5.6 光化学
• 1.1.5.7 电化学
• 1.1.5.8 磁学
• 1.1.5.9 农药
• 1.2 药物缓/控释技术及其应用
• 1.2.1 药物缓/控释技术
• 1.2.2 药物缓/控释制剂的纳微化
• 1.2.3 常见的纳微药物缓/控释体系
• 1.2.3.1 微胶囊
• 1.2.3.2 微乳
• 1.2.3.3 脂质体
• 1.2.3.4 多孔聚合物纳米粒
• 1.2.3.5 分子包合体系
• 1.2.3.6 无机纳米层状化合物
• 1.2.4 药物缓/控释机理概述
• 1.2.5 LDHs型药物分子容器
• 1.2.6 LDHs型药物分子容器作为药物缓/控释制剂的研究现状
• 1.2.7 LDHs作为抗酸药
• 1.3 论文选题目的和意义
• 1.3.1 论文思路及可行性分析
• 1.3.2 论文的意义
• 1.4 论文研究的主要内容
• 1.4.1 LDHs型药物分子容器
• 1.4.1.1 客体药物的选择
• 1.4.1.2 主体层板的选择
• 1.4.1.3 组装方法的选择
• 1.4.1.4 LDHs型药物分子容器的超分子结构的表征
• 1.4.1.5 LDHs型药物分子容器的组装机理研究
• 1.4.1.6 LDHs型药物分子容器的释放行为及机理研究
• 1.4.2 磁靶向LDHs型抗酸药
• 1.4.2.1 层状前驱法制备磁性核
• 1.4.2.2 磁靶向LDHs型抗酸药
• 1.4.2.3 磁核和磁靶向LDHs型抗酸药的表征
• 参考文献
• 第二章 水滑石型药物分子容器的组装和结构研究
• 2.1 实验部分
• 2.1.1 实验原料
• 2.1.2 5—氨基水杨酸插层ZnAl-LDHs的制备
• 2.1.2.1 共沉淀法合成硝酸根型ZnAl-LDHs前体
• 2.1.2.2 离子交换法合成5—氨基水杨酸插层ZnAl-LDHs
• 2.1.2.3 共沉淀法合成5—氨基水杨酸插层ZnAl-LDHs
• 2.1.3 双氯芬酸钠插层MgAl-LDHs的制备
• 2.1.3.1 共沉淀法合成硝酸根型MgAl-LDHs前体
• 2.1.3.2 离子交换法合成双氯芬酸插层MgAl-LDHs
• 2.1.3.3 共沉淀法合成双氯芬酸插层MgAl-LDHs
• 2.1.4 布洛芬插层MgAl-LDHs的制备
• 2.1.4.1 共沉淀法合成硝酸根型MgAl-LDHs前体
• 2.1.4.2 离子交换法合成布洛芬插层MgAl-LDHs
• 2.1.4.3 共沉淀法合成布洛芬插层MgAl-LDHs
• 2.1.5 卡托普利插层MgAl-LDHs的制备
• 2.1.5.1 共沉淀法合成硝酸根型MgAl-LDHs前体
• 2.1.5.2 离子交换法合成卡托普利插层MgAl-LDHs
• 2.1.5.3 共沉淀法合成卡托普利插层MgAl-LDHs
• 2.1.6 样品表征
• 2.1.6.1 多晶X射线粉末衍射（XRD）
• 2.1.6.2 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）
• 2.1.6.3 等离子电感耦合元素分析（ICP）
• 2.1.6.4 CHN元素分析
• 2.2 结果与讨论
• 2.2.1 5—氨基水杨酸插层ZnAl-LDHs的晶体结构及化学组成
• 2.2.2 双氯芬酸插层MgAl-LDHs的晶体结构及化学组成
• 2.2.3 布洛芬插层MgAl-LDHs的晶体结构及化学组成
• 2.2.4 卡托普利插层MgAl-LDHs的晶体结构及化学组成
• 2.2.5 影响LDHs型药物分子容器超分子结构的主要因素
• 2.3 小结
• 参考文献
• 第三章 水滑石型药物分子容器组装机理研究
• 3.1 实验部分
• 3.1.1 实验原料
• 3.1.2 5—氨基水杨酸插层ZnAl-LDHs的制备
• 3.1.2.1 共沉淀法合成硝酸根型ZnAl-LDHs前体
• 3.1.2.2 离子交换法合成5—氨基水杨酸插层ZnAl-LDHs
• 3.1.2.3 共沉淀法合成5—氨基水杨酸插层ZnAl-LDHs
• 3.1.3 样品表征
• 3.1.3.1 多晶X射线粉末衍射（XRD）
• 3.1.3.2 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）
• 3.1.3.3 等离子电感耦合元素分析（ICP）
• 3.1.3.4 CHN元素分析
• 3.1.3.5 紫外与可见分光光度法
• 3.1.4.6 热重—差热同步分析（TG-DTA）
• 3.2 结果与讨论
• 3.2.1 5—氨基水杨酸在水溶液中的解离性
• 3.2.2 晶体结构和化学组成
• 3.2.3 组装机理和超分子结构
• 3.3 小结
• 参考文献
• 第四章 水滑石型药物分子容器的可控释放和机理研究
• 4.1 LDHs型药物分子容器释放过程的一般特征
• 4.2 数学模型
• 4.2.1 Bhaskar方程
• 4.2.2 Higuchi方程
• 4.2.3 一级动力学方程
• 4.2.4 Peppas方程
• 4.3 双氯芬酸插层MgAl-LDHs的可控释放及机理研究
• 4.3.1 实验部分
• 4.3.1.1 实验原料
• 4.3.1.2 不同晶粒尺寸的硝酸根型MgAl-LDHs的制备
• 4.3.1.3 离子交换法制备不同晶粒尺寸DIC插层MgAl-LDHs
• 4.3.1.4 体外释放实验
• 4.3.2 样品表征
• 4.3.2.1 多晶X射线粉末衍射（XRD）
• 4.3.2.2 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）
• 4.3.2.3 等离子电感耦合元素分析（ICP）
• 4.3.2.4 CHN元素分析
• 4.3.2.5 紫外与可见分光光度法
• 4.3.2.6 扫描电镜
• 4.3.2.7 恒温水浴振荡器
• 4.3.3 结果与讨论
• 4.3.3.1 晶体结构和化学组成
• 4.3.3.2 形貌特征
• 4.3.3.3 体外释放行为及机理研究
• 4.4 布洛芬插层MgAl-LDHs的可控释放及机理研究
• 4.4.1 实验部分
• 4.4.1.1 实验原料
• 4.4.1.2 不同晶粒尺寸的硝酸根型MgAl-LDHs的制备
• 4.4.1.3 离子交换法制备不同晶粒尺寸的布洛芬插层MgAl-LDHs
• 4.4.1.4 体外释放实验
• 4.4.2 样品表征
• 4.4.2.1 多晶X射线粉末衍射（XRD）
• 4.4.2.2 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）
• 4.4.2.3 等离子电感耦合元素分析（ICP）
• 4.4.2.4 CHN元素分析
• 4.4.2.5 紫外与可见分光光度法
• 4.4.2.6 扫描电镜
• 4.4.2.7 恒温水浴振荡器
• 4.4.3 结果与讨论
• 4.4.3.1 结构和组成
• 4.4.3.2 形貌特征
• 4.4.3.3 体外释放行为及机理研究
• 4.4.3.4 IBU-LDHs和DIC-LDHs的释放行为比较
• 4.4.3.5 准客体离子簇对释放行为和机理的影响
• 4.5 卡托普利插层MgAl-LDHs的可控释放及机理研究
• 4.5.1 实验部分
• 4.5.1.1 实验原料
• 4.5.1.2 卡托普利插层MgAl-LDHs的合成
• 4.5.1.3 体外释放实验
• 4.5.2 样品表征
• 4.5.2.1 多晶X射线粉末衍射（XRD）
• 4.5.2.2 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）
• 4.5.2.3 等离子电感耦合元素分析（ICP）
• 4.5.2.4 CHN元素分析
• 4.5.2.5 紫外与可见分光光度法
• 4.5.2.6 扫描电镜
• 4.5.2.7 恒温水浴振荡器
• 4.5.2.8 Raman光谱
• 4.5.3 结果与讨论
• 4.5.3.1 Cpl在水中的解离性质
• 4.5.3.2 Cpl-LDHs的晶体结构和化学组成
• 4.5.3.3 Cpl-LDHs的热稳定性
• 4.5.3.4 Cpl-LDHs的释放行为和机理
• 4.6 小结
• 参考文献
• 第五章 磁靶向水滑石型抗酸药的制备、形貌和性能研究
• 5.1 材料和方法
• 5.1.1 材料
• 5.1.2 合成方法
• 5.1.2.1 磁核的制备
• 5.1.2.2 MgAl-LDHs/NiFeO的制备
• 5.2 表征
• 5.2.1 多晶X射线粉末衍射（XRD）
• 5.2.2 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）
• 5.2.3 等离子电感耦合元素分析（ICP）
• 5.2.4 低温氮气吸脱附（BET）
• 5.2.5 磁学性能
• 5.2.6 SEM和EDS
• 5.2.7 高温原位TG-DTA-MS
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 NiFeO的结构、组成和形貌
• 5.3.2 MgAl-LDHs/NiFeO的结构、组成和形貌
• 5.3.2.1 MgAl-LDHs/NiFeO的晶体结构
• 5.3.2.2 MgAl-LDHs/NiFeO的化学组成和形貌
• 5.3.2.3 MgAl-LDHs/NiFeO的形貌
• 5.3.3 MgAl-LDHs/NiFeO的磁学性能
• 5.3.4 MgAl-LDHs/NiFeO的热性能
• 5.4 结论
• 参考文献
• 第六章 结论
• 论文创新点
• 致谢
• 作者简历
• 导师简介
• 北京化工大学 博士研究生学位论文答辩委员会决议书