论文摘要
目的:雷公藤内酯醇（triptolide, TR）具有免疫抑制、抗炎、抗生育和抗肿瘤等生物活性,但其心脏、肝脏、肾脏、雄性生殖系统和血液系统等毒性限制了其临床应用。（5R）-5-羟基雷公藤内酯醇（LLDT-8）是TR衍生物,体外对细胞免疫和体液免疫应答以及细胞因子网络的抑制活性强于TR;体外细胞毒性和肝肾毒性远低于TR,现通过LLDT-8临床前一般毒理学试验,评价其多次用药安全性,为Ⅰ期临床试验提供参考。方法:Beagle犬,3只/性别/组,设置剂量0.1、0.3和0.9mg/kg,5ml/kg连续灌胃29天,恢复观察4周;对照组给予溶媒0.2%HPMC。评价指标包括临床观察,体重与进食量,体温,眼科检查,心电图检查,血液常规检测,血清生化检测,凝血常规检测,尿液常规检测,骨髓涂片检查,脏器重量、解剖大体观察以及组织学检查,毒代动力学检测。结果:毒代动力学试验显示给药29天未见明显蓄积,AUC与剂量呈正相关。≥0.1 mg/kg可见睾丸萎缩、精子生成障碍,呈现明显的药物剂量相关性改变;停药恢复28天后,睾丸和附睾病变可见部分恢复,0.1mg/kg剂量组睾丸改变程度较轻且恢复明显。0.9mg/kg剂量组,可见消化道症状,包括呕吐、流涎、稀便以及进食量下降和体重增长缓慢;外周血网织红细胞、淋巴细胞减少以及单核细胞、纤维蛋白原显著增加;血清总蛋白和球蛋白可见轻度降低;骨髓粒系增高、红系相对减少;组织学检查可见部分动物胸腺萎缩,停药28天后恢复正常;0.1、0.3mg/kg剂量组未见上述改变。结论:本试验条件下,雄性Beagle犬最小毒性反应剂量（LOAEL）为0.1mg/kg （AUC0→4h为220.5ng*h/mL）,雌性Beagle犬LOAEL为0.9 mg/kg（AUC0→8h为3445.5ng*h/mL）。雌性Beagle犬未见毒性反应剂量（NOAEL）为0.3 mg/kg（AUC0→8h为703.0ng*h/mL）,大鼠佐剂型关节炎模型药效剂量以0.03125 mg/kg计算,约为等效剂量的30倍;雄性Beagle犬未见无毒性剂量。本试验结果提示:LLDT-8主要可引起睾丸萎缩、精子生成障碍和胃肠道反应,血液和免疫系统的改变与LLDT-8本身的药理作用相关。
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- [2].Beagle犬血液生理、生化指标及繁殖性能分析[J]. 黑龙江畜牧兽医 2019(19)
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- [4].雷公藤甲素在Beagle犬体内毒代动力学研究[J]. 中国临床药理学与治疗学 2014(12)
- [5].金丝桃苷对Beagle犬的长期毒性研究[J]. 中国新药杂志 2015(14)
- [6].Beagle检疫犬在高明口岸检疫工作中的应用[J]. 中国畜牧兽医文摘 2013(11)
- [7].注射用牡荆素Beagle犬毒代动力学研究[J]. 中国药学杂志 2020(18)
- [8].左乙拉西坦缓释片的制备及其Beagle犬体内药动学研究[J]. 中国现代应用药学 2017(09)
- [9].芳维甲酸乙酯在Beagle犬体内的药动学研究[J]. 中国药房 2017(25)
- [10].生血宁片对Beagle犬的长期毒性作用[J]. 武汉大学学报(医学版) 2017(06)
- [11].左乙拉西坦缓释片在Beagle犬中的生物等效性研究[J]. 药学实践杂志 2015(01)
- [12].筋骨草提取物有效成分在beagle犬体内药代动力学研究[J]. 中国中药杂志 2013(12)
- [13].低强度脉冲超声波联合牙周组织翻瓣移植修复Beagle犬骨上缺损型牙周病[J]. 中国组织工程研究 2012(05)
- [14].盐酸小檗碱单次和多次给药在Beagle犬体内的药动学[J]. 沈阳药科大学学报 2011(07)
- [15].清开灵注射液引发Beagle犬类过敏反应的实验研究[J]. 中医杂志 2010(04)
- [16].雷诺嗪缓释片在Beagle犬体内的生物利用度研究[J]. 药物分析杂志 2010(03)
- [17].白藜芦醇苷在Beagle犬体内的药代动力学研究[J]. 南方医科大学学报 2009(08)
- [18].蜂蛇胶囊对Beagle犬毒理学安全性评价[J]. 中央民族大学学报(自然科学版) 2008(02)
- [19].甲基斑蝥胺片对Beagle犬尿液微量蛋白和尿酶的影响[J]. 中国中药杂志 2014(22)
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- [22].美他沙酮在Beagle犬体内的药物动力学[J]. 沈阳药科大学学报 2012(12)
- [23].雷公藤多甙对Beagle犬心脏毒性初探[J]. 世界临床药物 2011(04)
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- [26].重组水蛭素肠溶胶囊单次和多次给药在Beagle犬体内的药动学研究[J]. 中国药房 2017(07)
- [27].低强度脉冲超声波对Beagle犬下颌第三前磨牙慢性牙周炎组织学效应的探讨[J]. 中国超声医学杂志 2011(11)
- [28].免疫低下与正常生理状态Beagle犬类过敏反应的比较研究[J]. 中药药理与临床 2014(05)
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