论文摘要
颅脑损伤是一种常见的、死残率较高的损伤，平均死亡率达30％-40％，其中近80％患者是死于伤后一周内。随着国民经济和道路交通等快速发展，颅脑损伤发生率持续增高，成为严重的公共卫生问题。如何降低颅脑损伤患者的死、残率，提高患者生存质量，是目前神经外科的研究重点之一。而凝血紊乱是颅脑损伤常见并发症，可加重脑损害并影响患者预后，研究脑外伤后凝血功能改变有益于早期判断患者预后和改善临床治疗效果。目前对于处理颅脑损伤后凝血、纤溶功能异常的具体方法和干预时间尚无统一结论。原因是颅脑损伤后由高凝到纤溶亢进变化的时间窗很短，即时地判定凝血状况对于给予什么样的临床干预至关重要。因此当前的研究重点在于探索脑外伤后凝血机制的改变，寻求快速有效的检验参数，以便及时了解病情的动态变化，把握时机，给予相应的临床干预以提高救治成功率。本课题选择单纯性重型颅脑损伤患者进行前瞻性研究，检测颅脑损伤急性期不同部位血标本中出凝血指标，以了解颅脑损伤后凝血紊乱的变化过程、是全身性还是脑内局部的凝血紊乱以及这种凝血功能改变与患者预后的关系；分析脑外伤后临床治疗对凝血异常的影响以及探讨对这种凝血障碍进行临床干预的方法和时机。本研究课题拟达到以下目标：（1）了解单纯性重型颅脑损伤急性期凝血纤溶的动态变化。（2）采用严格的纳入和排除标准对患者进行随机分组，分析颅脑损伤后临床治疗对这种凝血异常的影响。第一章颅脑损伤急性期凝血常规及D-dimer变化的回顾性分析目的：回顾112例单纯颅脑损伤者的凝血常规、D-dimer（半定量检测）的变化，分析凝血功能与GCS评分、继发血肿或脑梗塞等并发症以及患者预后之间的关系。材料与方法一、病例资料总结GCS≤12分、伤后24小时入院的患者112例（男性79例，女性33例），其中GCS≤5分16例，6-8分37例，9-12分59例。从受伤到采血化验的平均时间为：10．18±5．15h。患者入院时抽取肘静脉血标本检测凝血常规指标（TT、PT、APTT、Fbg）及D-dimer（半定量），并按照以下情况进行比较：（1）患者入院时GCS评分；（2）患者GOS评分；（3）是否发生继发血肿；（4）是否发生外伤性脑梗塞。二、统计分析统计分析采用SPSS11．5软件，PT、APTT、TT、Fbg比较用One-Way ANOVA、多重比较采用LSD和S-N-K法，D-dimer比较用非参数检验，P<0．05为差异显著。结果一、PT在有无继发性颅内血肿和有无外伤性脑梗塞两种情况比较差异显著（P=0．000），APTT在有无外伤性脑梗塞比较时差异显著（P=0．000），TT在GCS评分不同的三组间差异显著（P=0．002），Fbg在GCS评分和有无继发性颅内血肿两种情况差异显著（P=0．000）。二、TT值在GOS评分不同组间比较差异显著（P=0．000），GOS2分、3分、4分、5分组比GOS1分组TT时间短，差异显著（P值均<0．003）；Fbg值在GOS评分不同组间比较差异显著（P=0．000），与GOS1分组比较，GOS2分、3分、4分、5分组明显偏高，差异显著（P值均<0．001）。三、GCS评分越低，D-dimer阳性率越高，差异显著（P=0．000）；GOS评分预后不良（1-3分）D-dimer阳性率比预后良好（4-5分）组高，差异显著（P=0．000）；有继发性血肿者D-dimer阳性率比无继发性血肿者高（P=0．000）；有外伤性脑梗塞者D-dimer阳性率与无外伤性脑梗塞者差异不显著（P=0．451）。结论一、颅脑损伤后24h内进行凝血常规和D-dimer半定量检测结果表明，颅脑损伤患者存在凝血指标异常，表明颅脑损伤对出凝血功能造成了影响；二、颅脑损伤严重程度（GCS评分）越重，凝血指标异常越明显；三、凝血指标异常越明显的患者预后（GOS评分）越差；四、凝血指标异常与患者的继发血肿和外伤性脑梗塞有关。第二章颅脑损伤急性期凝血功能改变的临床观察目的1、了解颅脑损伤急性期凝血、纤溶指标动态变化以及这种改变在脑血循环与全身血循环间有无差异；2、分析脑外伤后凝血功能与患者伤情、预后的关系。材料和方法一、病例资料：根据实验设计的纳入标准和排除标准入选的单纯性重型颅脑损伤患者共33例（男性24例，女性9例），年龄14-69岁，平均38．3±17．3岁。GCS≤5分11例，6-8分22例。伤后4h、8h、16h、24h、36h、48h分别从股动脉、肘静脉、颈静脉三个部位采血样各1．8ml。分别检测PT、APTT、TT、Fbg、FDP、D-dimer、t-PA、PAⅠ-1、AT-Ⅲ、PLT等指标。二、统计分析：计量数据以（?）±S表示，统计分析采用SPSS11．5软件，凝血纤溶指标比较用One-Way ANOVA、多重比较采用LSD和S-N-K法，率的比较用χ2检验，P<0．05为差异显著。结果一、出凝血常规（PT、APTT、TT、Fbg）检测GCS3-5分组比GCS6-8分组PT时间延长更明显，其中16h、24h、36h和48h差异显著（P=0．027，P=0．000，P=0．000，P=0．043）；预后不同的患者在同一采血时间点、同一部位标本间进行比较，PT在24h和36h差异显著（P值均<0．05）。同一时间点三个采血部位APTT比较差异不显著（P值均>0．054）。GCS3-5分组比GCS6-8分组APPT差异不显著（P值均>0．055）；根据患者的预后比较，在同一采血时间点、同一部位标本间APTT的变化差异不显著（P值均>0．114）。24h、36h、48h三个采血部位比较TT差异显著（P=0．028，P=0．014，P=0．008），多重比较显示动脉与颈静脉间差异显著（P=0．017，P=0．036，P=0．046），外周静脉与颈静脉间差异显著（P=0．026，P=0．005，P=0．002）；GCS3-5分组与GCS6-8分组TT时间在六次检测中差异都不显著（P值均>0．061）；针对患者的预后情况，在同一采血时间点、同一部位标本间进行比较，TT差异不显著（P值均>0．113）。36h、48h三处血标本比较Fbg差异显著（P=0．012，P=0．020），多重比较显示36h、48h动脉与颈静脉间差异显著（P=0．019，P=0．029），外周静脉与颈静脉间差异显著（P=0．005，P=0．009），其余时间点三处血标本差异不显著（P值均>0．212）；GCS3-5分组与GCS6-8分组比较在4h、8h、16h、24h和48h差异显著（P=0．000，P=0．000，P=0．000，P=0．001，P=0．021）；在同一采血时间点、同一部位标本间比较,在4h、8h两组间差异显著（P值均<0．007），在16h、24h预后不良比预后良好患者动脉和颈静脉中Fbg降得更低，差异显著（P值均<0．028），两组静脉差异不显著（P值均>0．052），36h、48h两组各标本中Fbg差异不显著（P值均>0．275）。二、FDP同一时间点动脉、外周静脉及颈静脉比较差异不显著（P值均>0．595）；GCS3-5分组比GCS6-8分组FDP升高更明显，伤后六个时间点差异显著（P值均<0．003）；在同一采血时间点、同一部位标本间进行比较，预后不良比预后良好者FDP升高更明显，在4h、8h、16h、36h差异显著（P值均<0．035），24h时外周静脉两组间差异显著（P=0．038），其余部位及48h差异不显著（P值均>0．076）。三、D-dimer三个采血部位D-dimer差异不显著（P值均>0．843）；GCS3-5分组比GCS6-8分组D-dimer升高更明显，差异显著（P值均<0．001）；在同一时间点、同一部位标本间进行比较，预后不良比预后良好患者D-dimer升高更明显，差异显著（P<0．01）。四、t-PA在同一时间点比较动脉、外周静脉、颈静脉血标本中t-PA值差异不显著（P值均>0．552）；GCS3-5分组比GCS6-8分组t-PA变化更明显，伤后4h、8h、16h和24h差异显著（P值均<0．001）；在同一采血时间点、同一部位标本间进行比较，伤后4h预后不良比预后良好者t-PA值更低，差异显著（P值均<0．002），8h、16h、24h则高于预后良好组，差异显著（P值均<0．022）。五、PAI-1在同一时间点比较动脉、外周静脉、颈静脉PAI-1值差异不显著（P值均>0．766）；GCS3-5分组与GCS6-8分组在伤后4h、8h、16h、24h和36h差异显著（P=0．000）；在同一采血时间点、同一部位标本间进行比较，预后不良比预后良好的患者PAI-1高，在伤后4h、8h以及16h动脉和颈静脉比较差异显著（P值均<0．048）。六、AT-Ⅲ同一时间点上比较动脉、外周静脉、颈静脉血标本中AT-Ⅲ活性差异不显著（P值均>0．450）；GCS3-5分组比GCS6-8分组AT-Ⅲ活性下降更明显，伤后六个时间点差异显著（P=0．000）；在伤后6个时间点在同一时间点、同一采血部位标本间比较，预后不良患者的AT-Ⅲ活性下降比预后良好者明显，差异显著（P值均<0．043）。七、PLT在同一时间点上比较动脉、外周静脉、颈静脉血标本中PLT计数，差异不显著（P值均>0．440）；GCS3-5分组比GCS6-8分组PLT低，伤后4h、8h差异显著（P=0．033，P=0．000），其余时间两组差异不显著（P值均>0．124）；伤后同一时间点、同一部位标本间进行比较，预后不良和预后良好患者PLT计数差异不显著（P值均>0．066）。结论一、单纯性重型颅脑损伤患者伤后4h存在血液高凝状态，伤后8h已由高凝状态进入继发性纤溶亢进的阶段，直到伤后48h，仍有纤溶亢进。二、本课题测量指标中能较好地反映颅脑损伤后凝血纤溶状态的有：Fbg、D-dimer、t-PA、PAⅠ、AT-Ⅲ。其中D-dimer是一个特异性和敏感性较好的指标。三、颅脑损伤越重，凝血功能障碍越明显，GCS3-5与GCS6-8组间差异有显著性。凝血功能紊乱越重，预后越差，可作为预后的评估指标。四、股动脉、肘静脉、颈静脉三处血标本凝血纤溶指标的检测统计学差异不显著，因此颅脑损伤后凝血功能紊乱不单纯在脑内局部存在，外周静脉血检测上述指标能代表患者的凝血功能状态。第三章亚低温治疗与凝血功能改变目的观察亚低温治疗状态下，颅脑损伤急性期凝血纤溶指标的改变以及与患者病情和预后的关系。材料和方法一、病例资料：根据实验设计的纳入标准和排除标准入选的单纯性重型颅脑损伤患者共43例（男性30例，女性13例），患者在入院时分男女性别采用抽签法随机化分两组：亚低温治疗组（A组）和非亚低温对照组（B组），进入A组并完成观察的患者20例（男性13例，女性7例），年龄16-66岁，平均年龄37．05±15．67岁；进入B组并完成观察的患者23例（男性17例，女性6例），年龄18-61岁，平均年龄38．96±14．18岁。两组患者性别、年龄比较统计学差异不显著（P=0.381，P=0．632）。亚低温组GCS评分3-5分7例，6-8分13例，对照组GCS评分3-5分8例，6-8分15例，统计学差异不显著（P=0．619）。A组患者急诊入院后行气管切开或气管插管，以呼吸机辅助呼吸或控制呼吸，应用电子冰毯、冰帽和冰块降温，同时给予冬眠肌松合剂（氯丙嗪100mg+异丙嗪100mg+卡肌宁200-400mg+生理盐水500ml），体温控制在32．0℃-35．0℃。B组患者只采用一般性降温措施，体温保持在37．0℃左右。伤后6h、12h、24h、48h、72h从患者肘静脉采血样1．8ml，检测指标有：Fbg、FDP、D-dimer、t-PA、PAⅠ-1、AT-Ⅲ。二、统计学方法：计量指标（?）±s表示，采用SPSS11．5软件，采用One-WayANOVA、重复测量方差分析、χ2检验进行统计，P<0．05为差异显著。结果一、Fbg变化重复测量方差分析结果显示两组间差异有显著性（F=7．105，P=0．011），亚低温组比非亚低温组Fbg要高；合计不同时间点的测量数据间差异显著（F=91．692，P=0．000），治疗方法同时间之间有交互作用（F=14．452，P=0．000），提示是否给予亚低温治疗随着时间增加，Fbg的变化趋势不同。进一步分析单独效应，结果显示两组患者伤后6h、12 h、24 h、48 h观察Fbg变化差异显著（P=0．003，P=0．000，P=0．000，P=0．024），两组内不同时间差异也有显著性（P=0．000，P=0．000）。二、FDP变化重复测量方差分析结果显示组间差异有显著性（F=5．033，P=0．030），亚低温组比非亚低温组FDP低，不同时间点合计两组间差异有显著性（F=8．998，P=0．000），治疗方法同时间之间无交互作用（F=1．788，P=0．134），提示提示不同治疗方法随着时间增加，FDP的变化趋势没有不同。三、D-dimer变化重复测量方差分析结果显示组间差异有显著性（F=5．540，P=0．023），亚低温组比非亚低温对照组的D-dimer低，不同时间点合计两组的差异显著（F=51．690，P=0．000），治疗方法同时间之间有交互作用（F=5．419，P=0．000）。提示亚低温与非亚低温治疗随着时间的增加，D-dimer的变化趋势不同。进一步分析单独效应，结果显示在6h、12h、24h时两组间差异显著（P=0．002，P=0．026，P=0．020），48h、72h时差异不显著（P=0．378，P=0．247）。各组内不同时间点差异显著（P=0．000，P=0．000）。四、t-PA变化重复测量方差分析结果显示两组间差异有显著性（F=51．690，P=0．000），在亚低温组t-PA都较非亚低温对照组低，不同时间点合计两组差异有显著性（F=85．053，P=0．000），治疗方法与时间无交互作用（F=0．688，P=0．601）。提示不同治疗方法随着时间增加，t-PA的变化趋势没有不同。五、PAI-1变化重复测量方差分析结果显示组间差异无显著性（F=2．787，P=0．103），不同时间点合计两组差异有显著性（F=55．406，P=0．000），治疗方法与时间无交互作用（F=0．605，P=0．660）。提示提示不同治疗方法随着时间增加，PAI-1的变化趋势没有不同。六、AT-Ⅲ变化重复测量方差分析结果显示组间差异无显著性（F=0．098，P=0．755），不同时间点合计两组差异有显著性（F=28．394，P=0．000），治疗方法与时间无交互作用（F=2．192，P=0．072）。提示提示不同治疗方法随着时间增加，AT-Ⅲ的变化趋势没有不同。七、预后情况以GOS评分对患者进行预后评价：死亡（1分）5例；植物生存（2分）7例；重残（3分）10例；中残（4分）14例；恢复良好（5分）7例。GOS1-3分为预后不良，4-5分为预后良好。本研究中A组患者20例，GOS1-3有7例，GOS 4-5有13例；B组患者23例，GOS1-3有15例，GOS4-5有8例，两组差异显著（P=0．047）。结论一、颅脑损伤后4h即开始给予32．0℃-35．0℃的亚低温治疗可以改善单纯性重型颅脑损伤患者伤后短暂的高凝状态，并减轻由此造成的继发性纤溶亢进。二、亚低温治疗一定程度上减缓了单纯性颅脑损伤患者的凝血功能障碍，针对重型颅脑损伤患者，纠正颅脑损伤后凝血功能紊乱是亚低温治疗能取得脑保护和改善预后的治疗机理之一。第四章新鲜冰冻血浆对于颅脑损伤急性期凝血紊乱影响的初步研究目的观察FFP用于单纯性、重型颅脑损伤患者急性期治疗对其凝血功能的影响。材料与方法一、病例资料：根据实验设计纳入标准、排除标准入选17例单纯性重型颅脑损伤患者，设为A组（FFP治疗组），除颅脑损伤常规治疗方案外，高热患者给予降温措施是体温控制在37．0℃-38．0℃之间，伤后72h内每24h按照10ml／kg体重给予新鲜冰冻血浆治疗，以亚低温治疗部分的B组患者（23例）作为对照组。A组17例（男性14例，女性3例），年龄22-67岁，平均年龄39．35±12．04岁；B组23例（男性17例，女性6例），年龄18-61岁，平均年龄38．96±14．18岁，两组患者性别、年龄比较统计学差异不显著（P=0．406，P=0．926）。FFP治疗组GCS≤5分5例，6-8分12例，对照组GCS≤5分8例，6-8分15例，统计学差异不显著（P=0．496）。在患者受伤后24h、48h、72h从肘静脉采血样1．8ml，检测指标为Fbg、D-dimer、t-PA、PAⅠ-1和AT-Ⅲ。二、统计学方法：采用SPSS 11．5统计软件处理数据。计量资料以（?）±s表示，每个时间点的组间比较采用One-Way ANOVA，综合各个时间点的测量数据组间比较采用重复测量方差分析。计数资料组间比较采用χ2检验。P<0．05为差异显著。结果一、Fbg变化经重复测量方差分析，结果显示组间差异无显著性（F=3．903，P=0．055），不同时间点间差异有显著性（F=8．141，P=0．001），治疗方法同时间之间无交互作用（F=1．960，P=0．148）。提示不同治疗方法随时间的增加，Fbg的变化没有不同。二、D-dimer变化经重复测量方差分析，结果显示组间差异有显著性（F=8．555，P=0．006），FFP治疗组D-dimer比对照组低，不同时间点差异有显著性（F=63．305，P=0．000），治疗方法同时间之间无交互作用（F=1．470，P=0．236），提示不同治疗方法随着时间的增加，D-dimer的变化趋势没有不同。三、t-PA的变化经重复测量方差分析，结果显示组间差异有显著性（F=5．565，P=0．024），FFP治疗组低于对照组，不同时间点间差异有显著性（F=18．028，P=0．000），治疗方法同时间之间无交互作用（F=0．248，P=0．781），提示不同治疗方法随时间增加，t-PA变化趋势没有不同。四、PAⅠ-1的变化经重复测量方差分析，结果显示组间差异无显著性（F=1．344，P=0．255），不同时间点间差异有显著性（F=37．298，P=0．000），治疗方法同时间之间无交互作用（F=2．205，P=0．117），提示不同治疗方法随时间增加，PAⅠ-1的变化趋势没有不同。五、AT-Ⅲ的变化经重复测量方差分析，结果显示组间差异无显著性（F=1．321，P=0．258），不同时间点差异有显著性（F=61．114，P=0．000），治疗方法同时间之间有交互作用（F=4．992，P=0．009），提示不同治疗方法随时间的增加，AT-Ⅲ变化趋势不同。进一步分析单独效应，结果显示两组间比较在伤后24h、48h时差异无显著性（P=0．738，P=0．172），随着FFP的持续输入，在72h两组差异有显著性（P=0．029），两组内不同时间点间差异有显著性（P=0．000）。六、预后对比（χ2检验）两组患者120天GOS评分比较，FFP治疗组GOS评分4-5分11例，1-3分6例，对照组GOS评分4-5分8例，1-3分15例，两组统计学差异不显著（P=0．616）。结论一、按照10ml／kg体重给予重型颅脑损伤患者输入FFP，可补充Fbg，并降低D-dimer、t-PA水平，两组间有显著差异。通过输入FFP补充凝血因子，对于缓解纤溶亢进是有益的。二、本组观察结果表明FFP的输入对于重型颅脑损伤患者预后改变影响差异不显著，是否与FFP输入剂量和时间有关，有待于进一步研究。