氢溴酸高乌甲素分散片制剂制备及质量研究

论文摘要

氢溴酸高乌甲素是毛莨科植物高乌头根中提取得到的有效成分拉帕乌头碱的氢溴酸盐,为单分子、纯天然的非成瘾性镇痛药。氢溴酸高乌甲素具有较强的镇痛作用,用于治疗中度以上疼痛,具有适应范围广、镇痛效果好的特点,可作为治疗癌症疼痛的优选药物。现有氢溴酸高乌甲素片、氢溴酸高乌甲素注射液等制剂已注册上市并应用于临床,被列为卫生部《癌症病人三阶梯止痛疗法指导原则》中规定的中度止痛药,因此研制开发分散片可提高药品疗效,为临床应用上提供一种新的选择。氢溴酸高乌甲素分散片制剂处方及生产工艺：本品为分散片,在设计处方时考虑片剂在水中能迅速崩解成小颗粒,并形成均匀的混悬液,均匀分散,以及片剂的溶出应符合要求；辅料的来源应易得,易于制粒、颗粒流动性好。工艺：取氢溴酸高乌甲素粉碎为最细粉、与微晶纤维素301及交联聚维酮分别过120目筛两次,将主药与微晶纤维素301、1/2处方量的交联聚维酮混匀,过80目筛两次,加70%7,醇适量,充分混匀制软材,20目筛制粒,60"C干燥,20目筛整粒,加1/2处方量的交联聚维酮及微粉硅胶混匀,压片,即得。通过对该处方的溶出度、含量检查和影响因素考察试验(光照试验、高温试验、高湿度试验),经生产优化,得到了操作简便、工艺成熟、稳定性良好的氢溴酸高乌甲素分散片生产工艺,质量可控、适宜于工业生产。氢溴酸高乌甲素分散片的质量研究工作：依据《卫生部药品标准》二部第五册收载的“氢溴酸高乌甲素片”药品标准,以及《中国药典》2010年版二部附录关于分散片的有关规定,对本品进行理化性状、鉴别试验、有关物质、溶出度、脆碎度、分散均匀性、高效液相色谱法进行含量测定等质量研究工作。方法快速、‘简便、结果符合相关标准要求。氢溴酸高乌甲素分散片的稳定性研究：根据化学药物稳定性研究技术指导原则及中国药典2010年版二部附录的有关要求,对本品的稳定性进行了研究。结果表明本品除去外包装条件下,在强光、高温及高湿条件下各考察指标的检查结果均无明显变化,本品模拟上市包装样品经40℃±2℃、RH 75%±5%下放置6个月以及长期试验25℃±2℃、RH60%±10%9个月观察,各项指标的检查结果也无明显变化。本品各项理化性质基本稳定,根据稳定性研究结果,参考氢溴酸高乌甲素分散片国家药品标准,建议本品应遮光、密封保存。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 中英文缩写对照表
• 第1章 前言
• 1.1 选题的目的与依据
• 1.1.1 氢溴酸高乌甲素简介
• 1.1.2 氢溴酸高乌甲素产品的研发情况
• 1.1.3 氢溴酸高乌甲素产品的市场
• 1.2 药理学研究
• 1.3 药效学研究
• 1.3.1 术后非成瘾性镇痛
• 1.3.2 局部麻醉
• 1.3.3 抗炎消肿解热
• 1.3.4 高乌甲素治疗尿道综合征
• 1.3.5 高乌甲素治疗软组织损伤和膝关节骨性关节炎
• 1.4 药代动力学研究
• 1.5 毒理学研究
• 1.5.1 急性毒性研究
• 1.5.2 长期毒性研究
• 1.5.3 生殖毒性研究
• 1.6 临床研究
• 1.6.1 治疗癌痛的疗效观察
• 1.6.2 术后镇痛的疗效观察
• 1.6.3 治疗老年带状疱疹神经痛的疗效观察
• 1.7 氢溴酸高乌甲素的应用前景
• 第2章 氢溴酸高乌甲素分散片处方及工艺研究
• 2.1 仪器与试药
• 2.1.1 仪器
• 2.1.2 原料及参照品来源
• 2.1.3 辅料来源
• 2.2 制剂处方
• 2.3 处方分析
• 2.4 剂型选择、处方依据及筛选
• 2.4.1 剂型选择
• 2.4.2 处方依据及筛选
• 2.4.3 溶出曲线
• 2.5 制备工艺及工艺流程图
• 2.5.1 小试数据
• 2.5.2 中试数据
• 2.5.3 工艺流程图
• 2.6 质量研究（详见第3章质量研究）
• 2.7 影响因素及稳定性试验
• 2.8 结果与讨论
• 第3章 氢溴酸高乌甲素分散片质量研究
• 3.1 样品规格及来源
• 3.2 样品考察指标及含量限度
• 3.3 性状
• 3.4 鉴别
• 3.4.1 化学鉴别
• 3.4.2 紫外鉴别
• 3.4.3 HPLC鉴别
• 3.5 检查
• 3.5.1 溶出度
• 3.5.1.1 溶出条件的选择
• 3.5.1.2 线性范围试验
• 3.5.1.3 回收率试验
• 3.5.1.4 溶出曲线
• 3.5.1.5 均一性试验
• 3.5.1.6 溶出度测定
• 3.5.2 有关物质
• 3.5.2.1 仪器与试剂
• 3.5.2.2 色谱条件
• 3.5.2.3 辅料空白溶液制备和测定
• 3.5.2.4 破坏性试验
• 3.5.2.5 最低检测限试验
• 3.5.2.6 有关物质检查
• 3.5.3 脆碎度
• 3.5.4 分散均匀性
• 3.5.5 含量均匀度
• 3.6 含量测定
• 3.6.1 线性范围
• 3.6.2 回收率
• 3.6.3 溶液的稳定性试验和进样精密度
• 3.6.4 测定重复性试验
• 3.6.5 样品含量测定
• 3.7 质量研究工作小结
• 第4章 氢溴酸高乌甲素分散片初步稳定性研究
• 4.1 研究依据
• 4.2 仪器、样品批号及规格
• 4.3 考察项目
• 4.4 操作依据
• 4.4.1 性状
• 4.4.2 溶出度
• 4.4.3 有关物质
• 4.4.4 含量测定
• 4.5 影响因素试验
• 4.5.1 强光照射试验
• 4.5.2 高温试验
• 4.5.3 高湿度试验
• 4.6 加速试验
• 4.7 长期试验
• 4.8 稳定性研究试验的结论
• 4.8.1 影响因素试验结论
• 4.8.2 加速试验结论
• 4.8.3 长期试验结论
• 4.8.4 贮藏条件
• 第5章 氢溴酸高乌甲素分散片研究结果总结
• 5.1 对药学研究的总结
• 5.1.1 采用的制剂处方
• 5.1.2 制备工艺
• 5.1.3 中试样品制备综述
• 5.1.4 质量研究工作及质量标准制订的总结
• 5.1.5 稳定性研究的总结
• 5.1.5.1 影响因素试验结论
• 5.1.5.2 加速试验结论
• 5.1.5.3 长期试验结论
• 5.1.5.4 贮藏条件
• 5.2 综合分析与评价
• 附录A
• 1. 原料及市售品来源
• 2. 辅料来源
• 3. 原料药、辅料的质量标准
• 附录B
• 附录C
• 参考文献
• 在读期间发表的学术论文及研究成果
• 致谢