肿瘤多药耐药逆转剂—磷酸咯萘啶口服新剂型的研究

论文摘要

磷酸咯萘啶是我国上世纪70年代研制的抗疟新药,主要特点是对氯喹耐药的疟疾有效。迄今为止,磷酸咯萘啶的口服剂型只有肠溶片。近年来,有药理学研究发现,磷酸咯萘啶能有效逆转肿瘤的多药耐药,这就更迫切需要有更好的口服剂型,以适应这一药理研究结果在临床上进行试验。本研究是探讨磷酸咯萘啶的口服新剂型,使之适合于磷酸咯萘啶在逆转肿瘤多药耐药临床应用,同时丰富磷酸咯萘啶的口服剂型,并提高磷酸咯萘啶的口服生物利用度。本课题主要研究内容包括:1、磷酸咯萘啶口服新剂型的选择;2、新剂型的处方、工艺设计;3、磷酸咯萘啶新剂型的质量研究和稳定性研究;4、磷酸咯萘啶新剂型与磷酸咯萘啶肠溶片体外溶出和体内药代动力学比较。通过研究我们发现,磷酸咯萘啶胶囊适合我们的要求(剂量为100mg咯萘啶碱基/粒)。经处方筛选、工艺研究和稳定性研究结果表明我们的处方合理、工艺稳定,适合工业大生产。经方法学验证,我们选用的各项检测方法适用于磷酸咯萘啶胶囊的质量研究。通过研究我们发现磷酸咯萘啶胶囊体外溶出较肠溶片快,生物利用度较高(为肠溶片的147%),达峰时间较短(2h vs 12h),峰浓度较高(1662.4 vs 399μg/ml)。因此,研制的磷酸咯萘啶胶囊既适应磷酸咯萘啶用于逆转肿瘤的多药耐药的临床研究,也丰富了咯萘啶的口服剂型,并初步判定能提高磷酸咯萘啶的口服生物利用度。

论文目录

• 第一章 序论
• 1.1 前言
• 1.2 本课题的主要研究内容
• 第二章 文献综述
• 2.1 咯萘啶的结构特点及其合成
• 2.2 药理作用
• 2.3 毒理研究
• 2.4 药代动力学
• 2.5 临床疗效与不良反应
• 2.6 疟原虫对咯萘啶的耐药
• 2.7 咯萘啶与其它抗疟药联合使用
• 2.8 咯萘啶口服剂型的探讨
• 第三章 剂型的选择及处方设计
• 3.1 剂型的选择
• 3.1.1 剂型改进的原因
• 3.1.2 改为胶囊剂的依据
• 3.2 制剂研究
• 3.2.1 标示量的设定
• 第四章 磷酸咯萘啶胶囊的制备及稳定性研究
• 4.1 仪器与试剂
• 4.1.1 试验仪器
• 4.1.2 试药及药用辅料
• 4.1.3 试剂
• 4.2 试验方法
• 4.2.1 胶囊的制备
• 4.2.2 处方筛选
• 4.2.3 制剂过程中有关物质变化的比较
• 4.2.4 三批样品的生产
• 4.2.5 影响因素试验
• 4.2.6 加速试验
• 4.2.7 长期试验
• 4.3 试验结果
• 4.3.1 各处方溶出结果及溶出曲线
• 4.3.2 制剂前后磷酸咯萘啶有关物质变化情况
• 4.3.3 影响因素试验结果
• 4.3.4 稳定性研究
• 4.4 结论
• 4.5 讨论
• 第五章 磷酸咯萘啶胶囊的质量研究
• 5.1 仪器与试剂
• 5.1.1 试验仪器
• 5.1.2 试药及试剂
• 5.2 试验方法
• 5.2.1 溶出度测定方法的验证
• 5.2.2 有关物质测定方法的研究
• 5.2.3 装量差异的检查方法
• 5.2.4 含量测定方法的研究
• 5.3 试验结果
• 5.3.1 溶出度测定
• 5.3.2 有关物质:高效液相色谱法
• 5.3.3 装量差异
• 5.3.4 含量测定
• 5.4 结论
• 5.5 讨论
• 第六章 磷酸咯萘啶胶囊与肠溶片体外溶出、体内药代比较
• 6.1 仪器与试剂
• 6.1.1 试验仪器
• 6.1.2 试药
• 6.1.3 试剂
• 6.1.4 试验动物
• 6.2 试验方法
• 6.2.1 磷酸咯萘啶胶囊与磷酸咯萘啶肠溶片的体外溶出度的比较
• 6.2.2 磷酸咯萘啶胶囊与肠溶片在家兔体内药代动力学的比较
• 6.3 试验结果
• 6.3.1 自制磷酸咯萘啶胶囊与肠溶片体外溶出的比较
• 6.3.2 药代动力学试验
• 6.4 结论
• 6.5 讨论
• 结论与展望
• 参考文献