论文摘要
研究背景:PC是肝脏分泌的糖蛋白,在内皮细胞表面水解活化为活化蛋白C（activated protein C,APC）后,发挥抗凝、抗炎的作用。重组人活化蛋白C（recombinated human protein C, rhAPC）在临床治疗中显著改善了脓毒血症患者的预后。法尼醇X受体（Farnesoid X Receptor, FXR）作为一种核受体,调节维持肝脏的各种代谢,发挥保肝的作用。FXR基因敲除小鼠表现出严重的肝炎,天然的肿瘤易患性。最近的研究不断提示FXR具有显著的抗炎功能,是潜在的抗炎靶标分子。生理浓度下的多种初级和次级胆汁酸,以及一些多不饱和脂肪酸可激活FXR,其中以鹅脱氧胆汁酸（chenodexycholic acid, CDCA）为FXR的最适天然配体。由于FXR和PC均表达于肝脏,且二者均与炎症密切相关,那么PC是否是FXR的一个新靶基因,其表达是否可受到FXR的调节?弄清该问题,将为进一步阐明二者在炎症发生发展中的作用,寻找防治炎症的新靶点提供科学依据。研究目的:探讨FXR对PC表达的影响及可能机制。研究方法:选取肝癌细胞HepG2为细胞模型,经FXR激动剂CDCA处理24h后,RT-PCR、Real-time PCR检测PC mRNA的变化;ELISA检测细胞培养上清液中PC蛋白表达的差异。在线预测PC基因5’侧翼启动子区域（-3000bp～+150bp）可能存在的FXR结合位点,据此构建（包括或不包括可能位点）含有PC基因上游启动子不同长度片段的报告基因重组质粒。在胚肝L02细胞中,通过瞬时共转染的方法,运用荧光素酶报告基因检测FXR活化对PC启动子活性的影响。用RT-PCR、Real-time PCR及ELISA方法检测PPARγ活化对PC表达的影响。进而确认是否存在“FXR→PPARγ→PC”这样一条调控通路。研究结果:（1）在HepG2细胞中,CDCA活化FXR,上调PC mRNA和蛋白表达;（2）在L02细胞中,FXR的活化可增强PC启动子的活性,但没有发现与FXR结合的位点。（3）在HepG2细胞中,PPARγ的活化可上调PC的表达。（4） GW9662拮抗PPARγ,可部分抑制FXR活化的PC表达增高,说明存在“活化FXR→PPARγ→PC”这样的间接调控通路。而关于PPARγ诱导PC表达及FXR增强PC启动子活性的分子机制,还有待进一步的研究。结论:在HepG2细胞中,FXR及PPARγ的活化可上调PC的表达。本研究为深入研究FXR在炎症以及AS等相关疾病中的作用及炎症治疗靶标的研究提供了重要的实验依据。
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