化学交联葡萄糖基取代聚膦腈水凝胶制备和胰岛素释放研究

论文摘要

葡萄糖基聚膦腈不仅具有良好的生物相容性、生物可降解性及降解产物无毒副作用等特点,改变其疏水性侧基和亲水性侧基的比例,还可以调节聚合物的亲水亲油平衡,并且引入化学交联点的葡萄糖基聚膦腈水凝胶与植物凝集素ConA结合后,形成的水凝胶能够应用于对外界葡萄糖浓度变化作出响应的胰岛素控制释放体系,因此葡萄糖基聚膦腈水凝胶在胰岛素给药系统的研究中有很好的应用前景。本文以水溶性好的葡萄糖与甲氧乙氧基共取代聚膦腈为基础,通过与二甘醇胺的取代反应,在聚膦腈侧链进一步引入适量伯氨基,用戊二醛进行化学交联后,再加入Con A形成对葡萄糖具有响应性的水凝胶。测试比较所得水凝胶在不同葡萄糖浓度下的吸水率,并负载胰岛素在两种葡萄糖浓度（4 mg/mL和1 mg/mL）下进行了体外释放行为的测定。具体工作如下;1、通过α-D-葡萄糖与丙酮在氯化锌和磷酸催化剂作用下反应制备1,2:5,6-di-O-异亚丙基-α-D-葡萄糖。2、把二甘醇胺用二碳酸二叔丁酯（BOC2O）和三乙胺在干燥的THF中进行氨基保护,制备出N-叔丁氧羰基保护二甘醇胺。其结构经1H-NMR得到确认。3、用葡萄糖缩二丙酮的钠盐以及N-叔丁氧羰基保护二甘醇胺的钠盐依次与聚二氯磷腈进行取代反应,再用另一种大大过量的亲水亲核取代试剂（本文采用的是甲氧基乙醇）来取代剩余的P—Cl,最后用三氟乙酸脱除保护基获得葡萄糖基聚膦腈。用1H-NMR和IR等手段表征了聚合物结构,并讨论了脱保护时间对聚合物结构的影响。4、把得到的聚合物用戊二醛进行化学交联得到含有化学交联点的水凝胶,再加入Con A形成对葡萄糖具有响应性的水凝胶。对已获得的水凝胶初步进行了性能表征、测试比较所得水凝胶在不同葡萄糖浓度下的吸水率。5、把得到的聚膦腈水凝胶负载胰岛素,在两种葡萄糖浓度（4 mg/mL和1 mg/mL）下进行了体外释放行为的测定。6、制备了pH响应型聚膦腈水凝胶,并对水凝胶的性能进行了初步的测试。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 葡萄糖敏感型胰岛素给药系统
• 1.2.1 载有葡萄糖氧化酶（GOD）的体系
• 1.2.2 带有苯基硼酸基团的体系
• 1.2.3 载有植物外源凝集素的体系
• 1.2.4 局限性以及改进
• 1.2.4.1 快速响应智能水凝胶合成技术
• 1.2.4.2 快速响应智能水凝胶合成技术特点比较
• 1.3 聚膦腈
• 1.3.1 聚膦腈的结构特点
• 1.3.1.1 高分子主链具有高度的柔顺性及稳定性
• 1.3.1.2 中间体聚二氯磷腈具有很强的反应活性
• 1.3.1.3 聚合物结构及性能可具有多样性
• 1.3.2 聚膦腈合成的一般路径
• 1.3.3 聚膦腈的纯化
• 1.3.4 聚膦腈在生物医学领域的应用
• 1.3.4.1 生物稳定性聚膦腈
• 1.3.4.2 生物可降解性聚膦腈
• 1.3.4.3 水凝胶
• 1.3.4.4 聚合物胶束
• 1.4 本课题的研究内容
• 第二章 葡萄糖基聚膦腈的合成
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验设备
• 2.2.2 试剂及处理
• 2.2.3 实验路线
• 2.2.4 聚二氯磷腈（PDCP）的制备
• 2.2.5 1,2:5,6-di-O-异亚丙基-α-D-葡萄糖的制备
• 2.2.6 二甘醇胺的氨基保护
• 2.2.7 各种有机聚膦腈的合成
• 2.2.7.1 葡萄糖与甲氧基乙醇共取代聚膦腈的制备
• 2.2.7.2 葡萄糖基/甲氧基乙氧基/氨乙氧基乙氧基共取代聚膦腈的合成
• 2.2.8 表征及测试
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 六氯环三磷腈单体的表征
• 2.3.2 葡萄糖缩二丙酮的表征
• 2.3.3 N-叔丁氧羰基保护二甘醇胺的合成
• 2.3.4 葡萄糖与甲氧基乙醇共取代聚膦腈的结构确定
• 2.3.5 葡萄糖基/甲氧基乙氧基/氨乙氧基乙氧基共取代聚膦腈的表征
• 2.3.6 葡萄糖基/甲氧基乙氧基/氨乙氧基乙氧基共取代聚膦腈粘度测试
• 2.3.7 脱保护时间对脱保护度的影响
• 2.3.8 脱保护时间对聚合物分子量的影响
• 2.4 小结
• 第三章 聚膦腈水凝胶的制备
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 试剂及仪器
• 3.2.2 实验方法
• 3.2.2.1 葡萄糖基/甲氧基乙醇共取代聚膦腈水凝胶的制备
• 3.2.2.2 含有氨基的葡萄糖基共取代聚膦腈水凝胶的制备
• 3.2.3 水凝胶含水率的测定
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 水凝胶的制备
• 3.3.1.1 葡萄糖基/甲氧基乙醇共取代聚膦腈水凝胶的制备
• 3.3.1.2 含有氨基的葡萄糖基共取代聚膦腈水凝胶的制备
• 3.3.2 水凝胶溶胀度的研究
• 3.3.2.1 不同葡萄糖取代聚膦腈水凝胶的溶胀度对比
• 3.3.2.2 多孔凝胶和致密水凝胶的溶胀度对比
• 3.4 小结
• 第四章 聚膦腈水凝胶对胰岛素的体外释放研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 试剂处理和仪器设备
• 4.2.2 pH为7.4的磷酸缓冲溶液的配置
• 4.2.3 胰岛素标准曲线的制备
• 4.2.4 水凝胶体外释放研究
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 胰岛素标准曲线
• 4.3.2 水凝胶的载药性能研究
• 4.3.3 水凝胶的葡萄糖响应性研究
• 4.3.4 胰岛素的体外释放研究
• 4.4 小结
• 第五章 叔氨基取代聚膦腈的合成及水凝胶的制备
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 试剂及处理
• 5.2.2 实验路线
• 5.2.3 N,N-二甲基乙二胺和烯丙胺共取代聚膦腈的制备
• 5.2.4 pH响应聚膦腈水凝胶的制备
• 5.2.5 聚膦腈水凝胶溶胀度
• 5.2.5.1 溶胀时间与溶胀度的关系
• 5.2.5.2 pH值对聚膦腈水凝胶的影响
• 5.2.6 表征及测试
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 pH响应聚膦腈的制备
• 5.3.2 pH响应聚膦腈水凝胶的制备
• 5.3.3 水凝胶的溶胀度
• 5.3.3.1 溶胀时间与溶胀度的关系
• 5.3.3.2 pH值对凝胶溶胀度的影响
• 5.4 小结
• 第六章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 研究成果及发表的学术论文
• 研究生及导师简介
• 硕士研究生学位论文答辩委员会决议书