论文题目: 西司他丁合成研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 化学工程与技术
作者: 石晓华
导师: 陈新志
关键词: 西司他丁,二甲基环丙烷甲酸,二甲基环丙烷甲酸,二甲基环丙烷甲酰胺,氯氧代庚酸,环丙烷化,格氏法,拆分,消旋,溶解度
文献来源: 浙江大学
发表年度: 2005
论文摘要: 西司他丁是一种肾脱氢二肽酶抑制剂,其与亚胺培南复配的抗菌药物——泰能在临床上应用广泛。我国目前还没有西司他丁的工业化生产工艺,开发其高效率低污染的合成工艺十分必要。本文对西司他丁的全合成工艺进行了研究,在设计并研究了西司他丁的两个关键中间体——S-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺和7-氯-2-氧代庚酸的合成路线的基础上,优化了西司他丁的合成过程。 采用新工艺合成了2,2-二甲基环丙烷甲酸。以异戊烯酸为起始原料,经酯化、环丙烷化、水解得到2,2-二甲基环丙烷甲酸,三步总收率为48%。此路线避免使用氰化物,反应时间短,可降低生产成本。其中,采用超声波—乙酰氯协同催化,具有酯基的贫电子烯烃与活性较低的二溴甲烷也可以顺利进行环丙烷化反应。将这个催化体系用于其他烯烃的环丙烷化,结果表明,协同催化效果优于单一催化体系。 改进了2,2-二甲基环丙烷甲酸的拆分及S-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成。首先,用L-肉碱盐酸盐拆分2,2-二甲基环丙烷甲酸,单次拆分收率21.4%,产物的比旋光度为[α]D20+139.5°（c=0.85,CHCl3）。S-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酸酰化后与氨水反应,得到S-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺,收率76%。其次,在改进的拆分工艺中,直接用L-肉碱草酸盐拆分2,2-二甲基环丙烷甲酸。经酰化、酯化、部分结晶与氨解,得到s-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺,熔点135.5～137.5℃,[α]D20+95.5°（c=1.0,CHCl3）,总收率为19.5%。 L-肉碱草酸盐拆分法与L-肉碱盐酸盐拆分法相比,减少了离子交换与成盐两步,简化了工艺。最后,R-（-）-2,2-二甲基环丙烷甲酸酰化后进行消旋,收率86%,对提高对映体利用率有重要意义。 用动态法和激光监视技术测定了S-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺在甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙醇与水六种溶剂中的溶解度,并用半经验模型法对实验数据进行拟合,模型计算值与实验值吻合良好。根据溶解度数据对S-（+）-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的重结晶过程进行了优化,结果表明对于经手性草酸盐直接氨解制得的酰胺,用70%乙醇水溶液重结晶,结晶收率80%;经酰化、氨解制得的酰胺,乙酸乙酯的结晶效果较好,结晶收率78%。 改进了7-氯-2-氧代庚酸的合成。以二氯乙酸、1,3-丙二硫醇与1-溴-5-氯-戊烷为起
论文目录:
第一章 绪论
1．1 西司他丁简介与应用
1．1．1 西司他丁简介
1．1．2 西司他丁的应用
1．2 西司他丁合成文献综述
1．2．1 S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸(甲酰胺)的合成方法
1．2．2 7-溴-2-氧代庚酸的合成方法
1．2．3 西司他丁的合成方法
1．3 烯键环丙烷化反应文献综述
1．4 a-酮酸与α-酮酸酯合成文献综述
1．4．1 氧化法合成α-酮酸
1．4．2 水解反应合成α-酮酸
1．4．3 缩合反应合成α-酮酸
1．4．4 亲核加成—消去反应合成α-酮酸
1．4．5 双羰基化反应合成α-酮酸
1．5 选题背景与论文内容
1．5．1 选题背景
1．5．2 合成路线设计
1．5．3 论文内容
参考文献
第二章 2，2-二甲基环丙烷甲酸的合成
2．1 引言
2．2 实验仪器和试剂
2．2．1 实验仪器
2．2．2 实验试剂
2．3 异戊烯酸甲酯的制备
2．3．1 氯化亚砜酰化
2．3．2 三氯氧磷催化
2．3．3 实验结果与讨论
2．4 2，2-二甲基环丙烷甲酸甲酯的制备
2．4．1 实验过程
2．4．2 实验结果与讨论
2．4．3 超声波—乙酰氯协同催化体系的应用
2．5 2，2-二甲基环丙烷甲酸的制备
2．6 产品的表征
2．7 2，2-二甲基环丙烷甲酸合成工艺的比较
2．8 小结
参考文献
第三章 2，2-二甲基环丙烷甲酸的拆分与甲酰胺的合成
3．1 引言
3．2 实验仪器与试剂
3．3 L-肉碱盐酸盐拆分
3．3．1 实验过程
3．3．2 S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成
3．3．2 实验结果与讨论
3．4 L-肉碱草酸盐拆分
3．4．1 实验过程
3．4．2 实验结果与讨论
3．5 两种方法的比较
3．6 R-(-)-2，2-二甲基环丙烷甲酸的消旋
3．7 产物的表征
3．7．1 S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的~1HNMR表征
3．7．2 S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的~(13)CNMR表征
3．8 小结
参考文献
第四章 (S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的溶解度测定
4．1 引言
4．2 实验仪器与试剂
4．2．1 实验仪器
4．2．2 实验试剂
4．3 动态法测定S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺溶解度
4．3．1 实验装置
4．3．2 实验原理
4．3．3 实验可靠性的验证
4．3．4 溶解度测定结果
4．4 S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺溶解度模型的建立
4．4．1 半经验溶解度模型
4．4．2 模型参数拟合
4．5 S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺结晶过程的优化
4．6 结果与讨论
4．7 小结
参考文献
第五章 烷基化法合成7-氯-2-氧代庚酸
5．1 引言
5．2 实验仪器和试剂
5．3 2，2-二乙氧基乙酸乙酯的合成
5．3．1 实验过程
5．3．2 实验结果与讨论
5．3．3 产物的结构测定
5．4 1，3-二噻烷-2-羧酸乙酯的合成
5．4．1 实验过程
5．4．2 实验结果与讨论
5．4．3 产物的结构测定
5．5 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成
5．5．1 实验过程
5．5．2 检测方法
5．5．3 实验结果与讨论
5．6 7-氯-2-氧代庚酸的合成
5．6．1 实验过程
5．6．2 实验结果与讨论
5．7 小结
参考文献
第六章 格氏法合成7-氯-2-氧代庚酸
6．1 引言
6．2 实验仪器和试剂
6．3 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的合成
6．3．1 实验过程
6．3．2 实验结果与讨论
6．4 7-氯-2-氧代庚酸的合成
6．5 酮酸酯体系酮式与烯醇式的互变及其控制方法
6．5．1 7-氯-2-氧代庚酸乙酯的互变异构体
6．5．2 烯醇式向酮式转变的理论依据
6．5．3 烯醇式向酮式转变的实验验证
6．6 小结
参考文献
第七章 西司他丁的合成
7．1 引言
7．2 实验仪器和试剂
7．3 (+)-(Z)-7-氯-2-(2，2-二甲基环丙烷甲酰胺基)-2-庚烯酸的合成
7．3．1 实验过程
7．3．2 产物的检测
7．3．3 结果与讨论
7．4 西司他丁的合成
7．4．1 硫醚化反应
7．4．2 离子交换
7．4．3 柱层析法提纯
7．4．4 结果与讨论
7．5 产物的表征
7．5．1 Z-2的质谱表征
7．5．2 西司他丁的~1HNMR表征
7．5．3 西司他丁的~(13)CMNR表征
7．6 小结
参考文献
第八章 结论
8．1 S-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的合成
8．2 7-氯-2-氧代庚酸的合成
8．3 西司他丁的合成
博士期间发表的论文与专利
致谢
附录
发布时间: 2006-05-10
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