毒扁豆碱的结构修饰及抗胆碱酶构效关系的研究

论文摘要

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性病变的疾病。临床上首先表现为近期记忆力降低,继而表现持续性智能衰退、失语、判断推理能力丧失,以及运动障碍等,直至丧失处理日常行为的能力。其发病率和死亡率较高,所以AD成为老年医学中亟待解决,且最难以解决的问题之一。由于AD发病机制复杂,病因学尚未完全弄清楚。但在研究中发现,AD病人脑内存在多方面的胆碱能功能障碍,其主要缺损为乙酰胆碱合成和分泌的紊乱,及乙酰胆碱酯酶对其的水解,而乙酰胆碱对人类的学习和记忆有着重要的作用。基于胆碱能学说,寻找高效的,有较好选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂以增强AD病人的胆碱功能,从而改善其认知能力,成为AD研究的一个重要方向。目前较好的乙酰胆碱酯酶抑制剂有石山碱甲,加兰他敏,他克林,毒扁豆碱等,但都有其一定的不足之处。本论文在对多种抑制剂的综合评价下选择对毒扁豆碱进行结构改造,以期获得高效的先导化合物。主要对毒扁豆碱的氨基甲酸酯中N原子上的甲基进行苯环取代物的替代,并选择条件温和,操作简单的合成与后处理方法。对合成的修饰物,选择鼠脑组织及血清为乙酰胆碱酯酶及丁酰胆碱酯酶酶源,采用改进的Ellman分光光度法,测定各化合物的抗胆碱酯酶活性。以获得苯环取代基对酶的抑制活性影响,为该类化合物的进一步修饰及先导化合物的选择提供新的思路和方向。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 胆碱能学说
• 1.3 胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）的作用原理
• 1.4 乙酰胆碱酯酶抑制剂的进展
• 1.4.1 合成药物类
• 1.4.2 天然产物类药物
• 1.4.3 其他乙酰胆碱酯酶抑制剂
• 1.5 β-淀粉样蛋白
• 1.6 毒扁豆碱的结构修饰进展
• 1.6.1 毒扁豆碱概述
• 1.6.2 构效关系
• 1.7 本论文研究目的和意义
• 第二章 毒扁豆碱的结构修饰
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验材料与仪器
• 2.2.2 修饰物的合成
• 2.3 结果与讨论
• 第三章 抗胆碱酯酶活性测定
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 实验材料与仪器
• 3.2.2 抗乙酰胆碱酯酶活性测定
• 3.2.3 抗丁酰胆碱酯酶活性测定
• 3.3 结果与讨论
• 总结与展望
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 硕士期间已发表或待发表的论文和专利