可注射的温敏性水凝胶用于盐酸阿霉素缓释载体的研究

论文摘要

自1970年用于临床治疗肿瘤以来,阿霉素被认为是治疗实体肿瘤最有效的药物之一。但是,阿霉素会引起心脏毒性、肝功能损害等许多急慢性副作用,而且阿霉素在体内不稳定,经过肝脏代谢后会丧失治疗活性,严重影响了阿霉素在临床上的长期使用。为了有效防控药物的不良反应,提高药物的治疗效果,我们选取可降解的可注射水凝胶材料作为载体,研究具有被动靶向作用和定位缓释效果的盐酸阿霉素缓释体系。通过注射植入肿瘤部位,操作方便的同时,避免药物一开始就直接进入血液从而减低全身毒性；当进入体内后,体系在原位发生凝胶化,变成柔软但不流动的贮药凝胶,盐酸阿霉素在扩散作用和凝胶自身降解作用双重推动下,从凝胶内部平稳释放出来,达到长效缓释的效果。本研究中,首先合成热可逆凝胶化的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物作为药物的载体,该嵌段共聚物在室温时,以可流动的溶液状态存在,在此状态下可以包埋亲水性生物活性物质；随着温度的升高,在30度左右发生凝胶化转变呈凝胶态,粘度在40度左右出现极值,温度再次升高后,体系发生沉淀。该凝胶具有一定的韧性和强度,在一定程度上能有效保持体系的三维结构,是理想的水凝胶药物载体。其次制备了可注射盐酸阿霉素缓释体系。体外缓释验证了该制剂具有良好的缓释效果,盐酸阿霉素的释放过程延长至21天,累积释放百分比达到90%以上,整个释放过程以扩散释放为主,符合Higuchi方程。同时,整体释放浓度相对平稳,无明显峰谷现象。进一步的小鼠体内的抗S180肿瘤试验表明,可注射盐酸阿霉素水凝胶缓释制剂具有良好的抗肿瘤效果；并且没有发现明显的心脏毒性。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 第一章 绪论
• 1.1 阿霉素药物简介
• 1.1.1 阿霉素的结构性质及合成
• 1.1.2 阿霉素的毒副作用及其防止
• 1.2 新型的阿霉素药物模型
• 1.2.1 磁性毫微粒和磁性毫微球
• 1.2.2 脂质体
• 1.2.3 凝胶缓释
• 1.3 可注射性水凝胶
• 1.3.1 天然及半天然和合成的可注射性水凝胶
• 1.3.1.1 多糖类
• 1.3.1.1.1 海藻酸盐类
• 1.3.1.1.2 透明质酸
• 1.3.1.1.3 壳聚糖
• 1.3.1.1.4 纤维素
• 1.3.1.2 PEG/PPG嵌段共聚物
• 1.3.1.3 PEG/聚酯可降解嵌段共聚物
• 1.3.1.4 聚多肽/氨基酸为基础的可降解嵌段共聚物
• 1.3.1.5 聚有机磷腈
• 1.4 研究目的
• 参考文献
• 第二章 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的合成与表征
• 2.1 前言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 原料与试剂
• 2.2.2 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制备
• 2.2.3 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的表征
• 2.2.4 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液的相图测试
• 2.2.5 10-羟基喜树碱（HCPT）在PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液中的溶解性
• 2.2.6 体外缓释10-羟基喜树碱
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的合成与表征
• 2.3.2 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液的相图测试
• 2.3.3 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物作为10—羟基喜树碱缓释载体的研究
• 2.4 本章小结
• 参考文献
• 第三章 可注射盐酸阿霉素水凝胶缓释制剂
• 3.1 前言
• 3.1.1 可注射缓缓释载体
• 3.1.2 盐酸阿霉素缓释制剂
• 3.1.3 研究目的
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 材料
• 3.2.2 制备PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物载药的水溶液
• 3.2.3 盐酸阿霉素对PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物水溶液的Sol-Gel相转变以及粘弹性的影响
• 3.2.4 体外缓释盐酸阿霉素水溶液
• 3.2.5 盐酸阿霉素的抗S-180肉瘤活性和毒性研究
• 3.2.5.1 模型的建立
• 3.2.5.2 肿瘤抑制率
• 3.2.5.3 心肌组织病理切片观察心脏毒性
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 水凝胶缓释制剂的性能
• 3.3.2 盐酸阿霉素的抗S-180肉瘤活性和毒性研究
• 3.3.2.1 肿瘤抑制率
• 3.3.2.2 心脏毒性
• 3.4 本章小结
• 参考文献
• 第四章 全文总结
• 4.1 本论文工作的主要结果
• 4.2 本论文的不足和展望
• 简历
• 致谢