论文摘要
叶酸代谢是体内重要的生化反应,涉及到DNA的合成以及DNA.RNA.蛋白质、脂类的甲基化等各个方面。叶酸代谢失衡会导致体内生化反应的紊乱,从而导致心血管疾病、神经管畸形、免疫缺陷、肿瘤等多种复杂疾病的发生。胸腺苷酸合成酶(TYMS)和亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢通路中的关键酶。前者为催化生物体内合成dTMP的唯一反应,后者则是细胞内甲基化反应的限速酶。本文基于群体的病例—对照研究方法,利用来自华东地区的974例汉族肺癌患者和性别、年龄匹配的1005例健康对照,对TYMS3’端侧翼区的SNP rs3819102,以及MTHFR的SNP rs3819102(MTHFR C677T)和rs17037396等的不同基因型与肺癌易感性之间的相关性进行了研究,并探讨了基因—环境相互作用以及两个基因之间的相互作用和肺癌易感性的关系。单位点分析显示,TYMS rs3819102在病例和对照中的基因型分布有显著差异,与野生型A相比,突变型G会增加罹患肺癌的风险。进一步的分层分析表明,rs3819102在不同年龄层以及吸烟状况的群体中均体现出风险效应。在性别分层中,风险效应更多地表现在男性当中。此外,rs3819102在腺癌和鳞癌患者中均体现出风险效应,小细胞肺癌患者由于数量较少,未发现其风险效应。MTHFR C677T(rs1801133)总体与肺癌易感性相关,其杂合子基因型C/T表现为保护效应,OR=0.80,95%CI=0.64-0.99,P=0.045.分层分析发现,其保护效应主要体现在男性当中。MTHFR的另一个SNP rs17037396在总体分析中表现为边缘显著性差异(P=0.062),其中突变纯合基因型A/A在病例和对照中的分布具有显著性差异,为肺癌患病的风险因素(OR=3.30,95%CI=1.32-8.27, P=0.011).分层分析显示风险效应表现在年龄大于60岁的群体、男性以及鳞癌患者当中。MTHFR两个位点的单倍型分析显示,只有保护性单倍型TG在病例和对照中的分布有显著性差异(OR=0.86,95%CI:0.75-0.99, P=0.038).基因—基因互作分析未发现TYMS和MTHFR之间存在互作。
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