主链含4-羟基脯氨酸结构的乳酸共聚物的研究

论文摘要

聚乳酸（PLA）由于具有良好的生物降解性和生物相容性等特点被广泛的用于药物载体，但是PLA的疏水性和缺少可化学反应的官能团的特点限制了它的应用，本论文主要针对这两点，通过引入其它单体与乳酸共聚对PLA进行了功能化改性。 以乳酸、乙醇酸、4-羟基脯氨酸为原料采用熔融聚合法，以二水合氯化亚锡和对甲苯磺酸为催化剂，合成了含氨基侧基的聚（乳酸-乙醇酸-4-羟基脯氨酸）（PLGA-HPr），采用红外光谱（IR）、核磁共振谱（1H-NMR）和差示扫描热分析（DSC）等手段对聚合物的结构和性能进行了研究，并对熔融聚合反应工艺条件进行了优化。结果表明：聚合物玻璃化转变温度（Tg）随4-羟基脯氨酸含量增大而增大，随着乙醇酸含量增大而减小；乙醇酸含量超过70％或者4-羟基脯氨酸含量超过10％时聚合物呈现无定型聚合物特征；聚合物的降解速度可以通过控制乙醇酸和乳酸的比例进行调解。 采用乳酸、4-羟基脯氨酸、聚乙二醇为原料以熔融聚合法合成了含氨基侧基两亲性聚（乳酸-4-羟基脯氨酸-聚乙二醇）（PLA-HPr-PEG），使用IR、1H-NMR、DSC等手段对共聚物的结构和性能进行了研究。结果表明：随着聚乙二醇（PEG）含量从0.1wt％增大到5.0wt％，PLA-HPr-PEG的亲水性得到改善、Tg降低、降解速度加快。以PLA-HPr-PEG为载体制备了包载5-氟尿嘧啶（5-Fu）的载药亚微米球，并考察了载药亚微米球制备工艺条件。研究结果显示，PLA-HPr-PEG可以对5-Fu进行控制释放，药物主要以扩散机理释放。聚乙二醇含量的增大可以加快药物的释放速度。 采用PEG对PLGA-HPr进行亲水改性，采用熔融聚合法合成了两亲性聚（乳酸-乙醇酸-4-羟基脯氨酸-聚乙二醇）（PLGA-HPr-PEG），使用IR、1H-NMR、DSC等手段对共聚物的结构和性能进行了研究，并制备了PLGA-HPr-PEG包载5-Fu的亚微米球。随着聚乙二醇（PEG）含量从0.1wt％增大到5.0wt％，PLGA-HPr-PEG的亲水性得到改善、Tg降低、降解速度和释药速率加快。亲水段PEG的数均分子量为10000时，PLGA-HPr-PEG的载药量（6.43％）和包封率（67.42％）最大，载药亚微米球形貌呈球形与“珍珠串”状聚集休的混合形态，PLGA-HPr-PEG的降解速率和释药速率受PEG分子量影响。亲水段PEG的数均分子量为10000时PLGA-HPr-PEG的L-乳酸聚合物的载药量（3.84％）和包封率（28.29％）最大，载药亚微米球形貌呈球形与棒状聚集体的混合形态，PLGA-HPr-PEG的L-乳酸共聚物的降解速率和释药速率受结晶性能的影响。 采用液-液相转移催化法合成了磺胺嘧啶-聚乳酸（Sul-PLA）和磺胺嘧啶-聚（乳酸-乙醇酸-4-羟基脯氨酸-聚乙二醇）（Sul-PLGA-HPr-PEG），采用IR、1H-NMR、DSC、X-射线衍射等手段对共聚物的结构和性能进行了研究。引入磺胺嘧啶后PLA结晶度从

论文目录

• 独创性说明
• 摘要
• Abstract
• 引言
• 第1章 文献综述
• 1.1 前言
• 1.2 聚乳酸的合成方法
• 1.2.1 直接缩聚合成聚乳酸
• 1.2.2 开环聚合法制备聚乳酸
• 1.2.3 反应挤出聚合制备聚乳酸
• 1.2.4 超临界流体间接法制备聚乳酸
• 1.3 乳酸聚合物的改性
• 1.3.1 开环聚合改性
• 1.3.2 直接缩聚改性
• 1.3.3 高能辐射改性
• 1.3.4 接枝聚合改性
• 1.3.5 共混改性
• 1.4 乳酸聚合物市场现状
• 1.5 制备和加工过程中对乳酸聚合物的影响
• 1.5.1 热加工
• 1.5.2 多孔支架
• 1.5.3 纤维
• 1.5.4 微球和纳米球
• 1.6 4-羟基脯氨酸研究进展
• 1.7 本论文的设计思想
• 1.7.1 聚乳酸的成本
• 1.7.2 聚乳酸的功能
• 第2章 乳酸／乙醇酸／4-羟基-脯氨酸的合成与表征
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 实验原料
• 2.2.2 合成方法
• 2.2.3 聚合物测试方法
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 聚合物PLGA-HPr的合成
• 2.3.2 PLGA-HPr结构表征
• 2.3.3 最佳反应工艺条件的考察
• 2.4 PLGA-HPr的聚合反应机理研究
• 2.4.1 PLGA-HPr聚合前期缩聚反应机理
• 2.4.2 后期缩聚反应机理
• 2.5 本章小结
• 第3章 乳酸／4-羟基-脯氨酸／聚乙二醇的合成与表征
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 实验原料
• 3.2.2 合成方法
• 3.2.3 聚合物测试方法
• 3.2.4 载药亚微米球的制备
• 3.2.5 载药亚微米球质量评价指标的测定方法
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 聚合物的合成
• 3.3.2 聚合物的表征
• 3.3.3 PLA-HPr-PEG的性能
• 3.3.4 载药亚微米球的制备工艺
• 3.3.5 PLA-HPr-PEG载药亚微米球的性能
• 3.3.6 亚微米球的5-Fu释放机理
• 3.4 本章小结
• 第4章 乳酸／乙醇酸／4-羟基-脯氨酸／聚乙二醇的合成与表征
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 实验原料
• 4.2.2 合成方法
• 4.2.3 聚合物测试方法
• 4.2.4 载药亚微米球的制备
• 4.2.5 载药微球质量评价指标的测定方法
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 聚合物的的表征
• 4.3.2 不同PEG含量的聚合物PLGA-HPr-PEG的合成及性能
• 4.3.3 不同PEG分子量的PLGA-HPr-PEG的合成及性能
• 4.3.4 不同PEG分子量的PLGA-HPr-PEG L-乳酸共聚物的合成及性能
• 4.4 本章小结
• 第五章 端基含磺胺嘧啶的PLA和PLLGA-HPr-PEG的合成与表征
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 实验原料
• 5.2.2 Sul-PLA和Sul-PLLGA-HPr-PEG的合成
• 5.2.3 聚合物测试方法
• 5.2.4 Sul-PLLGA-HPr-PEG载药亚微米球的制备
• 5.2.5 载药微球质量评价指标的测定方法
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 Sul-PLA的合成及性能
• 5.3.2 Sul-PLLGA-HPr-PEG的合成及性能
• 5.4 本章小结
• 结论
• 参考文献
• 攻读博士学位期间发表学术论文情况
• 创新点
• 致谢
• 大连理工大学学位论文版权使用授权书