论文摘要
目前,高居恶性肿瘤发病率和死亡率之首的CEA阳性肿瘤的治疗效果不能令人满意。为了探索一种安全有效的免疫治疗新方法,本研究将CEA部分基因（包括信号肽、N端、Ⅲ区和C端）插入真核表达载体pcDNA3中,构建出重组真核表达质粒pc-CEA;将全基因合成的CEA抗原肽表位串联体与hIL-18基因插入真核表达载体pcDNA3中,构建出重组真核表达质粒pc-CEA抗原肽表位、pc-CEA抗原肽表位/IL-18。然后,应用脂质体介导法将这三种重组质粒分别转染人成纤维样骨髓基质细胞（HFCL）,获得了高效稳定表达外源基因并分泌重组蛋白的转基因细胞株HFCL-CEA、HFCL-CEA抗原肽表位、HFCL-CEA抗原肽表位/IL-18。继之采用微胶囊作为免疫隔离措施,包裹上述转基因细胞株,制备出微囊化转基因细胞疫苗,探讨该疫苗应用于CEA阳性肿瘤治疗的可能性,为进一步的临床研究奠定基础。经体内外实验证实,微胶囊无毒、无免疫原性,具有良好的生物相容性、一定的机械强度和免疫隔离作用,可以通过直接注射的方法向机体内移植微囊化转基因细胞疫苗。两种微胶囊疫苗均能抑制CEA阳性荷瘤小鼠的肿瘤生长,延长荷瘤小鼠的存活时间,能提高小鼠的特异性抗肿瘤免疫功能。微囊化HFCL-CEA抗原肽表位/IL-18转基因细胞疫苗的免疫效果明显优于微囊化HFCL-CEA转基因细胞疫苗,IL-18能增强疫苗的免疫应答效应,是一种比较理想的免疫佐剂;微囊化转基因细胞疫苗的综合免疫效果优于裸DNA疫苗。将CEA抗原肽表位的cDNA编码序列片段串联起来制成的表位基因疫苗,由于排除了无关序列的干扰,将具有更好的靶向性和专一性,并能持续、有效地激活T细胞,激发肿瘤特异性CTL的产生,解除机体对肿瘤的免疫耐受。同时,由于cDNA片段较短,易于同其它免疫增强基因重组成联合疫苗,提高CEA疫苗的抗肿瘤效果。
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