论文摘要
目的:研究中国人群中BRCA1启动子序列的变异情况以及C/EBPβ、CBP/P300对BRCA1转录及功能的调控。方法:收集乳腺良性疾病、散发性乳腺癌以及家族早发性乳腺癌患者外周血DNA,通过DHPLC以及基因测序的方法检测BRCA1启动子变异的情况。进一步通过报告基因、RT-PCR、Western—blot等方法研究C/EBPβ以及CBP/P300对BRCA1启动子活性、mRNA以及蛋白表达的作用,探索其作用机制。结果:对600例患者的DNA序列检测BRCA1启动子变异,发现1例患者在距离BRCA1的5’端1492bp处有C＞G点突变。报告基因显示C/EBPβ可以增加BRCA1启动子活性,免疫共沉淀发现C/EBPβ接合在BRCA1启动子序列上,RT-PCR显示C/EBPβ可以调高内源性BRCA1的mRNA水平,Western-blot证实C/EBPβ可提高BRCA1蛋白表达。CBP可以在激素受体阳性的MCF7乳腺癌细胞株中增加BRCA1的mRNA表达,通过ChIP发现E2可以刺激ERα以及CBP/P300可以形成转录复合物,使BRCA1启动子上组蛋白发生乙酰化,增加BRCA1启动子活性。结论:在中国人群中,乳腺良性病变、散发性乳腺癌、家族性或早发性乳腺癌BRCA1启动子序列较保守,未发现有意义的突变;C/EBPβ可以接合在BRCA1启动子上,调控BRCAl基因mRNA以及蛋白的表达;在雌激素的作用下,转录辅助因子CBP/P300可以和ERα一起形成转录复合物,接合在BRCA1启动子上,通过将核心组蛋白乙酰化,刺激BRCA1的转录。
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