难溶性调血脂药物超细颗粒的制备与性能研究

论文摘要

在众多的药物剂型中,口服制剂是最流行的一种,因为对于患者来说,口服给药方式最为方便；而对于生产商来说,口服制剂的生产成本相对较低。口服药物能够被机体吸收的首要前提是在胃肠道内的溶解。然而,目前约有40%正在研发中的药物和约60%直接合成得到的药物由于亲脂性大很难溶于水,这使得此类药物经口服后的生物利用度严重不足或远低于治疗水平。对于具有高渗透性和低溶解度的Ⅱ类难溶性药物而言,口服后在机体内的吸收度主要受其在胃肠道内的溶出速率所限制。因此,如何提高难溶性药物的溶出速率成了人们的研究热点。本论文以难溶性调血脂药物——非诺贝特和吉非罗齐作为研究对象,分别采用反溶剂重结晶法、乳液固化法以及反应重结晶法制备超细药物颗粒,通过减小粒径,以此增加比表面积,从而显著提高药物颗粒的体外溶出速率;同时,对重结晶过程中非诺贝特颗粒的形成机理进行了探索,由此发现了影响颗粒粒径的重要因素及其规律。全文的主要内容和创新点如下：1、提出采用反溶剂重结晶法制备非诺贝特超细颗粒,考察了溶剂一反溶剂体系、溶剂/反溶剂体积比、表面活性剂的种类与用量、非诺贝特溶液浓度、搅拌转速与时间等实验参数对非诺贝特颗粒形貌与大小的影响,通过扫描电子显微镜（SEM）、X-射线衍射（XRD）、傅立叶变换红外光谱分析（FT-IR）、比表面积分析以及溶出实验对非诺贝特颗粒进行表征。实验结果表明,在反溶剂重结晶过程中,以乙醇为溶剂,去离子水为反溶剂,可制备得到平均粒径小于500nm的球形非诺贝特颗粒。所得浆料的混悬性良好,但过滤和离心很难实现浆料的固液分离,而且颗粒尺寸随时间会明显长大。因此,为了得到形貌规则、粒径小的干粉颗粒,实验通过添加表面活性剂—甲基纤维素（MC-M20）,以控制药物颗粒的生长和团聚。综合实验结果,确定较优的实验条件为：溶剂/反溶剂体积比为1/10,非诺贝特在乙醇溶液中的浓度为0.035g/ml,搅拌转速为1000rpm,搅拌时间为25min,混合温度为22℃（室温）,MC-M20的用量为药物重量的3%。在此条件下,得到的干粉颗粒粒径小于5μm,比表面积为6.57m2/g,约为非诺贝特原料药的26倍。由体外溶出实验结果可知,在第120min时,微粉化非诺贝特颗粒的溶出量为94.4%,是同一时间原料药溶出量的两倍。2、为了能够对颗粒粒径进行有效的控制,初步探讨了反溶液重结晶过程中非诺贝特晶核的形成与生长机理,考察了非诺贝特初始浓度对溶液过饱和度以及溶液过饱和度对非诺贝特颗粒平均粒径的影响,研究了在不同温度、不同陈化时间下颗粒的生长模式。实验结果表明,溶液过饱和度随着非诺贝特初始浓度的升高而增大,促进了药物颗粒的生长。颗粒平均粒径与溶液过饱和度之间的关系满足方程d=367.4+11.22eS/0.7287。此外,非诺贝特颗粒的生长模式符合Ostwald熟化动力学机理,即非诺贝特颗粒的半径与陈化时间的立方根呈线性关系。当体系温度分别为0--2℃和8-10℃时,二者之间的关系可分别用线性回归方程r=181.0+16.29tt1/3和r=277.1+28.9t1/3表示。3、为追求更优的制备方法,以非诺贝特为代表性药物,首次提出了一种适合于制备低熔点（<100℃）难溶性药物超细颗粒的新方法——乳液固化法,着重考察了乳化剂的种类与用量、搅拌方式与时间、冷热相体积比等因素对乳滴大小、乳液稳定性以及非诺贝特颗粒形貌与大小的影响。实验结果表明,以F-127为乳化剂,使非诺贝特在温度≥95℃的热去离子水中自乳化成较稳定的乳液,再将热乳液快速加入搅拌状态下的低温去离子水（约2℃）中,可得到平均粒径小于5μm的超细非诺贝特颗粒,其比表面积为6.23m2/g,约为原料药的25倍,为市售微粉化产品的1.6倍。由体外溶出实验结果可知,在第2.5分钟时,自制微粉化产品的溶出量为18.9%,市售微粉化产品为13.0%,而原料药仅为7.5%；在第120分钟时,自制微粉化产品的溶出量为96.1%,是同一时间市售微粉化产品的1.1倍,原料药的2.5倍。4、针对吉非罗齐是一种弱酸性难溶药物,提出了利用反应重结晶法来制备其超细颗粒,研究了反应体系、酸碱溶液浓度、酸碱溶液体积比、混合温度、干燥方式等实验参数对吉非罗齐颗粒形貌与大小的影响,并确定较优实验条件为：反应体系为NaOH-H2SO4体系,NaOH与H2SO4的浓度分别为0.15和0.225mo1/L,表面活性剂为MC-M20,用量为药物重量的5%,搅拌转速为5000rpm,搅拌时间为30min,反应体系温度为5℃,干燥方式为喷雾-冷冻干燥法。在此条件下得到的吉非罗齐超细干粉颗粒的平均粒径为1.25gm,比表面积为11.02m2/g,约为原料药的6倍。XRD和FT-IR分析结果表明,吉非罗齐超细干粉颗粒与原料药具有相同的晶型、结构和成份,但微粉化产品的结晶度明显低于原料药。体外溶出实验表明,在第120分钟时,微粉化产品的溶出量为91.2%,而此时吉非罗齐原料药的溶出量仅为23.6%。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 第一章 文献综述
• 1.1 前言
• 1.2 口服药物的分类
• 1.3 影响固体药物溶解度的因素
• 1.3.1 药物与溶剂的分子结构
• 1.3.2 药物的晶型
• 1.3.3 温度
• 1.3.4 pH值
• 1.4 影响药物溶出速率的因素
• 1.5 药物超细化的优点
• 1.5.1 提高口服制剂的溶出速率
• 1.5.2 增强药物的靶向性和定位能力
• 1.5.3 实现药物的控释
• 1.5.4 增加吸入药物的肺部沉积量
• 1.6 药物超细化技术
• 1.6.1 “自上而下”技术
• 1.6.1.1 气流粉碎法
• 1.6.1.2 介质研磨法
• 1.6.1.3 高压均质法
• 1.6.2 “自下而上”技术
• 1.6.2.1 液相沉淀法
• 1.6.2.2 超临界流体技术
• 1.6.2.3 喷雾干燥法
• 1.6.2.4 喷雾-冷冻法
• 1.7 调血脂药物简介
• 1.8 本文选题的目的和意义
• 1.9 本论文的研究内容
• 第二章 反溶剂重结晶法制备非诺贝特超细颗粒的研究
• 2.1 前言
• 2.2 实验仪器与试剂
• 2.2.1 仪器
• 2.2.2 试剂
• 2.3 实验方法
• 2.3.1 反溶剂重结晶过程
• 2.3.2 溶剂-反溶剂体系的筛选
• 2.3.3 非诺贝特饱和溶解度的测定
• 2.3.3.1 浓度-吸光度标准曲线的绘制
• 2.3.3.2 非诺贝特在不同溶剂中饱和溶解度的测定
• 2.3.4 非诺贝特颗粒的表征
• 2.3.4.1 扫描电子显微镜（SEM）
• 2.3.4.2 X-射线衍射（XRD）分析
• 2.3.4.3 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）分析
• 2.3.4.4 比表面积测试
• 2.3.4.5 溶出实验
• 2.4 实验结果与讨论
• 2.4.1 溶剂与反溶剂的选择
• 2.4.2 非诺贝特在不同溶剂中饱和溶解度的测定
• 2.4.3 不同溶剂-反溶剂体系的比较
• 2.4.4 乙醇-水体系的考察
• 2.4.4.1 溶剂/反溶剂体积比的影响
• 2.4.4.2 非诺贝特浓度对药物颗粒形貌与粒径的影响
• 2.4.4.3 温度对浆料颗粒的影响
• 2.4.4.4 离心分离与喷雾冷冻干燥法比较
• 2.4.4.5 反溶剂中添加物的影响
• 2.4.5 二甲基亚砜-水体系
• 2.4.5.1 溶剂/反溶剂体积比和搅拌时间的影响
• 2.4.5.2 混合温度的影响
• 2.4.6 较优产品的详细表征
• 2.4.6.1 粉体形貌与粒径
• 2.4.6.2 XRD与FT-IR分析
• 2.4.6.3 比表面积的测定
• 2.4.6.4 溶出实验
• 2.5 小结
• 第三章 反溶剂重结晶过程中非诺贝特颗粒形成机理的探索
• 3.1 前言
• 3.2 结晶过程分析
• 3.2.1 过饱和度
• 3.2.2 晶核的形成
• 3.2.2.1 初级均相成核
• 3.2.2.2 初级非均相成核
• 3.2.2.3 二次成核
• 3.2.3 晶体的生长
• 3.2.3.1 晶体生长的扩散学说及生长速率
• 3.2.3.2 晶核的Ostwald熟化生长模式
• 3.3 实验部分
• 3.3.1 实验仪器与药品
• 3.3.2 实验方法
• 3.3.2.1 溶液过饱和度对非诺贝特颗粒粒径的影响
• 3.3.2.2 非诺贝特颗粒Ostwald熟化生长模式的探索
• 3.4. 结果与讨论
• 3.4.1 非诺贝特初始浓度对溶液过饱和度的影响
• 3.4.2 溶液过饱和度对浆料中非诺贝特颗粒粒径的影响
• 3.4.3 非诺贝特颗粒的Ostwald熟化生长
• 3.5 小结
• 第四章 乳液固化法制备非诺贝特超细颗粒的研究
• 4.1 前言
• 4.2 实验仪器与试剂
• 4.2.1 仪器
• 4.2.2 试剂
• 4.3 实验方法
• 4.3.1 乳液的制备以及固化过程
• 4.3.2 乳化剂的筛选
• 4.3.3 搅拌方式对乳滴大小及乳液稳定性的影响
• 4.3.4 搅拌转速对产品颗粒的影响
• 4.3.5 冷热相体积比对浆料颗粒的影响
• 4.3.6 非诺贝特颗粒的表征
• 4.3.6.1 扫描电子显微镜（SEM）
• 4.3.6.2 X-射线衍射（XRD）分析
• 4.3.6.3 傅立叶变换红外光谱（FT-IR）分析
• 4.3.6.4 热重分析（TG-DSC）
• 4.3.6.5 比表面测试
• 4.3.6.6 溶出实验
• 4.4 结果与讨论
• 4.4.1 乳化剂的种类与用量的确定
• 4.4.2 搅拌方式对乳滴大小及乳液稳定性的影响
• 4.4.3 混合时搅拌转速对干粉颗粒的影响
• 4.4.4 不同冷热体积比对浆料颗粒的影响
• 4.4.5 较优产品的详细表征
• 4.4.5.1 XRD与FT-IR分析
• 4.4.5.2 热分析
• 4.4.5.3 比表面积的测定
• 4.4.5.4 溶出实验
• 4.5. 小结
• 第五章 反应重结晶法制备吉非罗齐超细颗粒的研究
• 5.1 前言
• 5.2 仪器与试剂
• 5.2.1 仪器
• 5.2.2 试剂
• 5.3 实验方法
• 5.3.1 实验原理
• 5.3.2 实验参数的考察
• 5.3.2.1 反应体系的选择
• 5.3.2.2 吉非罗齐在不同浓度NaOH溶液消耗量的测试
• 5.3.2.3 表面活性剂对浆料中吉非罗齐颗粒的影响
• 5.3.2.4 复分解温度的影响
• 5.3.2.5 搅拌转速的影响
• 5.3.2.6 反应体系的优化
• 2SO₄浓度的影晌'>5.3.2.7 H₂SO₄浓度的影晌
• 5.3.2.8 干燥方式的影响
• 5.3.3 分析测试方法
• 5.3.3.1 光学显微镜分析
• 5.3.3.2 扫描电子显微镜（SEM）分析
• 5.3.3.3 X-射线衍射（XRD）分析
• 5.3.3.4 傅里叶红外光谱（FT-IR）分析
• 5.3.3.5 比表面积分析
• 5.3.3.6 接触角测试
• 5.3.3.7 高效液相分析
• 5.3.3.8 药物纯度分析
• 5.3.3.9 溶出实验
• 5.4 实验结果与讨论
• 5.4.1 实验参数的考察
• 5.4.1.1 反应体系的确定
• 5.4.1.2 NaOH浓度对吉非罗齐消耗量的影响
• 5.4.1.3 表面活性剂种类与用量对浆料中吉非罗齐颗粒的影响
• 5.4.1.4 复分解温度的影响
• 5.4.1.5 搅拌转速的影响
• 5.4.1.6 反应体系的优化
• 2SO₄浓度的影响'>5.4.1.7 H₂SO₄浓度的影响
• 5.4.1.8 干燥方式的影响
• 5.4.2 较优产品的详细表征
• 5.4.2.1 XRD与FT-IR分析
• 5.4.2.2 微粉化产品比表面积与润湿性分析
• 5.4.2.3 微粉化产品的含量分析
• 5.4.2.4 溶出实验
• 5.5 小结
• 第六章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 攻读博士学位期间发衰的学术论文和申请的专利
• 作者与导师简介