论文摘要
胆固醇酯转移蛋白（cholesteryl ester transfer protein, CETP）是由476个氨基酸残基构成的疏水性糖蛋白。它能介导胆固醇酯与甘油三酯在高密度脂蛋白与低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白之间的交换,在脂蛋白转运中起着十分重要的作用,降低它的活性能够提高高密度脂蛋白（high density lipoprotein, HDL）水平,从而降低血脂,达到抗动脉粥样硬化作用。因此,CETP成为治疗冠心病的一个潜在靶点。天然产物Penicillide是于1974年从菌类物质中提取出来的,近年来的研究结果表明Penicillide的衍生物具有重要的CETP抑制活性。目前,其衍生化主要集中于Penicillide的基本结构,因此,对于寻找一种结构简单,抑制活性高的新CETP抑制类化合物具有一定的局限性。本文目的是建立一条合适的路线来构建可衍生化的二苯并八员内酯环,并探索基于不对称还原来构筑母体重要药效团——苄位仲醇的立体化学,并实现Penicillide及其类似物的合成和活性评价。本文主要完成以下工作：1.以2,3-二羟基苯甲醛为原料,实现了片段A的合成；以5-氨基-2-甲基苯酚为原料,实现了片段B的合成。2.详尽探索了基于铜盐催化条件下片段A,B的Ullmann偶联反应条件,完成了偶联产物的合成。3.建立了“会聚式”合成二苯并八员内酯环的合成方法,完成了Penicillide类分子骨架环的构建工作。4.实现了基于CBS不对称还原反应构筑Penicillide及其衍生物中立体化学的新方法,产物ee值可达86%。5.建立了一条合成Penicillide及其类似物的合成路线,完成了八个目标分子的合成,并初步对其进行了活性评价研究。本文共合成化合物71个,目标化合物8个,未知化合物56个,均进行了结构鉴定,并得到了一个重要中间体的晶体结构。
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标签：胆固醇酯转移蛋白论文; 不对称合成论文;