他汀类药物中间体（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的不对称合成研究

论文摘要

羟基酯是一类具有光学活性的重要医药化工中间体,广泛应用于药物、食品、香料和农药等领域。4-氯-3-羟基丁酸乙酯是羟基酯的一种,它具有两种光学异构体：（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯（（R）-CHBE）和（S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯（（S）-CHBE）,二者均是药物合成中非常重要的手性中间体。前者可用于合成L-肉碱、阿伐他汀钙、大环内酯A、和（R）-γ-氨基-p-羟基丁酸,也能转化为2,5-环己二烯合成纤维和负霉素；后者可用于合成HMG-CoA还原酶抑制剂类降血脂药、抗生素以及Slagenins B和C,还可以还原为p-1,4-二氢吡啶型钙离子通道阻断剂。因此,研究它的合成方法具有重要的理论意义和应用价值。4-氯乙酰乙酸乙酯（COBE）是合成（S）-CHBE的原料,为了获得高光学纯度的,在综合大量文献资料的基础上,筛选制备了高催化活性的金属有机钌催化配合物[RuCl（p-cymene）（R-BINAP）]Cl,并用IR、1H NMR和13C NMR等方法对其结构进行表征。利用该催化配合物对COBE进行不对称催化加氢反应研究,考察了反应时间、反应温度、氢气压力、催化剂单体与手性配体的质量比m（C1）/m（L）、底物与钌配合物的质量比m（S）/m（C）以及搅拌速度等因素对催化反应的影响。采用正交实验对反应条件进行优化,获得了COBE不对称催化加氢还原为（S）-CHBE的最佳反应条件为：反应时间为3h、反应温度为373.15 K、氢气压力为4.0 MPa、催化剂单体与手性配体的质量比为1/2.4、底物与钌配合物的质量比为9000/1、搅拌速度为500 r·min-1。在该条件下,COBE不对称催化加氢反应的转化率为100%,（S）-CHBE的比旋光度为[α]D20=-13.95。,并使用1H NMR、MS、IR等手段对最终产物进行结构确证。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 前言
• 1.2 手性化合物的制备方法
• 1.2.1 手性源法
• 1.2.2 拆分法
• 1.2.3 不对称合成法
• 1.3 金属有机化合物的应用
• 1.3.1 在催化反应中的应用
• 1.3.2 在光学材料中的应用
• 1.3.3 在磁性材料中的应用
• 1.4 4-氯乙酰乙酸乙酯简介
• 1.5 4-氯-3-羟基丁酸乙酯研究进展
• 1.5.1 4-氯-3-羟基丁酸乙酯的应用
• 1.5.2 4-氯-3-羟基丁酸乙酯合成进展
• 1.6 研究课题简介
• 1.6.1 课题来源
• 1.6.2 课题研究的意义和主要内容
• 第二章 实验部分
• 2.1 主要的仪器设备和试剂药品
• 2.1.1 主要的仪器设备
• 2.1.2 主要的试剂药品
• 2.2 实验方法
• 2.2.1 钌催化配合物的制备
• 2.2.2 （S）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的不对称合成
• 2.3 分析方法
• 2.3.1 气相色谱条件的选择
• 2.3.2 WZZ-1型自动指示旋光仪的使用
• 2.4 单因素实验设汁
• 2.4.1 手性催化配合物种类
• 2.4.2 催化剂单体与手性配体的质量比
• 2.4.3 底物与钌配合物的质量比
• 2.4.4 反应温度
• 2.4.5 氢气压力
• 2.4.6 搅拌速度
• 2.4.7 反应时间
• 2.5 正交实验设计
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 结构表征结果
• 3.1.1 钌催化配合物的结构表征
• 3.1.2 产物的结构确证
• 3.2 单因素实验研究
• 3.2.1 手性催化配合物的影响
• 3.2.2 催化剂单体与手性配体质量之比的影响
• 3.2.3 底物与钉配合物质量之比的影响
• 3.2.4 反应温度的影响
• 3.2.5 氢气压力的影响
• 3.2.6 搅拌速度的影响
• 3.2.7 反应时间的影响
• 3.3 正交实验研究
• 3.3.1 正交实验结果与分析
• 3.3.2 最优工艺条件的确定
• 3.3.3 验证实验
• 3.4 本章小结
• 第四章 结论与展望
• 4.1 结论
• 4.2 展望
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 攻读学位期间发表论文情况