2型糖尿病家系血清皮质醇水平及11β-HSD1基因多态性研究

论文摘要

第一部分2型糖尿病家系成员血清皮质醇水平的变化及影响因素目的观察2型糖尿病（T2DM）家系成员口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中血清皮质醇变化情况及其影响因素,探讨下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴功能的改变在2型糖尿病发病的作用及意义。方法（1）对重庆地区汉族人群进行T2DM家系调查,根据OGTT结果判断个体的糖耐量状态,剔除家系成员中经过治疗的糖尿病患者及二级亲属、配偶中有糖尿病家族史和患有2型糖尿病的患者,将研究对象分为T2DM组、一级亲属组（FDR）和对照组三组。共纳入114个家系,357名研究对象,其中男171名,女186名。T2DM组97名,FDR组201名,对照组59名。（2）对研究对象测定人体测量学参数、血压、血脂谱、超敏C反应蛋白（hsCRP）、非酯化脂肪酸（NEFA）等。测定OGTT中4个时间点血糖、胰岛素及皮质醇水平。（3）比较三组的人体测量学参数、血压、血脂、hsCRP、NEFA等指标的差别;比较三组人群OGTT中的血糖、胰岛素、皮质醇水平的差别。分析皮质醇水平的变化与各代谢指标之间的关系。结果在校正年龄影响因素以后,FDR组体重指数（BMI）、腰围、腰臀比（WHR）与对照组相比有升高趋势,但差别无统计学意义（P﹥0.05）。在校正年龄、BMI影响因素以后,与对照组比较,FDR组收缩压（SBP）显著增高（P <0.05）,胰岛β细胞功能指数（Homa-β）显著降低（P <0.05）,舒张压（DBP）、甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）、胰岛素抵抗指数（Homa-IR）、hsCRP、NEFA等指标FDR组较对照组有升高的趋势,高密度脂蛋白（HDL-C）有降低的趋势,但是差别无显著性（P﹥0.05）。与FDR组和对照组比较,T2DM组BMI、腰围、WHR、SBP、DBP、TG、Homa-IR、NEFA等显著性升高（P <0.05或P <0.01）,Homa-β显著降低（P <0.01）。与FDR组相比较,T2DM组hsCRP水平显著升高（P <0.05）。排除年龄、性别和BMI的影响后, T2DM组OGTT各时点血糖及血清皮质醇、空腹胰岛素（FINS）、餐后30min胰岛素、餐后1h胰岛素、血糖曲线下面积（AUCG）、皮质醇曲线下面积等较FDR组和对照组显著性升高（P <0.05或P <0.01）。FDR组各时点皮质醇水平较对照组有升高趋势,但差别无显著性（P >0.05）。FDR组按糖耐量状态亚组分析显示糖耐量正常（NGT）亚组和糖调节受损（IGR）亚组皮质醇水平与对照组差别亦无显著性（P>0.05）。亚组分析显示2型糖尿病组空腹血糖（FPG）、AUCG、Homa-IR水平越高,其空腹皮质醇水平也越高。相关分析显示:对照组空腹皮质醇与各指标无明显相关;FDR组空腹皮质醇与FPG明显相关,r=0.167（P<0.05）;2型糖尿病组空腹皮质醇与年龄、FPG、Homa-β明显相关（r分别为-0.213、0.407、-0.28, P均<0.05）。多元逐步回归分析显示:FINS是影响正常对照组空腹皮质醇水平独立的危险因素;FPG、餐后2小时血糖是影响FDR组空腹皮质醇水平的独立危险因素;FPG是影响T2DM组空腹皮质醇水平独立的危险因素。结论T2DM及相关的代谢疾病如肥胖、高血压、脂代谢紊乱有明显的家族聚集性。T2DM家系中非糖尿病一级亲属已经表现出程度不同的代谢紊乱。T2DM患者存在一定的HPA轴功能亢进,遗传易感性对皮质醇水平影响不大。血糖是影响T2DM家系成员空腹皮质醇水平的独立相关因素。皮质醇参与2型糖尿病的胰岛素抵抗的机制还有待进一步研究。第二部分11β-HSD1基因多态性与2型糖尿病的关联分析目的探讨11β-羟基类固醇脱氢酶1型（11β-HSD1）基因多态性与重庆地区汉族人群T2DM和相关代谢指标的关系。方法选取重庆地区无亲缘关系的T2DM患者247例（病例组）、正常对照128例（对照组）,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）的方法,对11β-HSD1基因（HSD11B1）内含子4区域rs1474655和内含子3区域rs12086634的单核苷酸多态性（SNP）位点进行基因分型。结果（1）HSD11B1多态性位点rs1474655和rs12086634三种基因型频率分布在正常对照和糖尿病组间无显著性差异（x2值分别为0.963,2.125,P值均>0.05）,rs1474655和rs12086634等位基因频率差别无显著性（x2值分别为0.845,1.017,P值均>0.05）。（2）正常对照组rs1474655位点GC+CC基因型与GG基因型各代谢指标差别无显著性（P>0.05）,T2DM组rs1474655位点GG基因型HDL-C水平低于GC+CC基因型（P<0.05）。（3）正常对照组rs12086634位点TT基因型和GT基因型Homa-IR水平显著高于GG基因型（P<0.05）,T2DM组rs12086634位点TT基因型FPG、Homa-IR水平显著高于GG基因型和GT基因型（P<0.05）。结论重庆地区汉族人群HSD11B1多态性位点rs1474655与2型糖尿病无关联,重庆地区汉族人群T2DM组rs12086634位点TT基因型与高血糖及胰岛素抵抗相关。

论文目录

• 符号说明
• 中文摘要
• 英文摘要
• 引言
• 参考文献
• 第一部分 2 型糖尿病家系成员血清皮质醇水平的变化及影响因素
• 前言
• 1 对象与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 参考文献
• 第二部分 11β-HSD1 基因多态性与2 型糖尿病的关联分析
• 前言
• 1 对象与方法
• 2 结果
• 3 讨论
• 参考文献
• 全文总结
• 本课题的创新点
• 存在问题及展望
• 文献综述
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学位论文目录