论文摘要
沉默信息调节因子1（silent information regulator 1, SIRT1）是依赖烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的组蛋白脱乙酰酶,是目前肿瘤学研究的热点基因之一。研究认为SIRT1对不同组织的致瘤作用不同,可以负调控抑癌基因p53及其他肿瘤抑制基因,发挥肿瘤促进作用；在某些组织中又可以负调控凋亡抑制因子Survivin,发挥肿瘤抑制作用。目前,关于SIRT1在子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EC）中的研究甚少,研究SIRT1在EC中的表达特点及其与p53、Survivin的内在关联性,探讨SIRT1在EC中的作用具有重要意义。SIRT1不仅可以通过多种途径参与肿瘤的发生发展过程,与此同时还具有促进胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗的功能。越来越多的证据表明2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）和肿瘤之间存在肯定性的关系。肥胖、高血压、糖尿病被称为EC三联征。目前国内对T2DM合并EC的研究侧重于临床分析,而对某一指标表达差异的研究甚少。通过研究糖尿病患者与无糖尿病者子宫内膜组织中SIRT1表达情况的差异,分析糖尿病对SIRT1的影响。并分析在EC中与SIRT1有内在关联性的因子在合并T2DM的EC中是否仍然具有相关性,从而研究在合并T2DM的EC中SIRT1的表达特点,为糖尿病患者EC的防治、诊断及预后提供新的理论依据。目的：研究SIRT1在EC中形成和发展的作用,及其与p53和Survivin的相关性,以及糖尿病对SIRT1在子宫内膜组织中表达的影响。探讨SITR1在合并T2DM的EC中的表达情况和临床意义,及其与在EC中有内在关联性的因子的相关性,为糖尿病患者EC的诊断、预后分析和治疗提供依据。方法：应用免疫组化法检测SIRT1在39例合并T2DM的EC、40例EC、12例合并T2DM正常子宫内膜、40例非T2DM正常子宫内膜中的表达情况,结合EC的临床病理特征,分析SIRT1的表达特点及其与p53和Survivin的内在关联性。检测糖尿病患者及无糖尿病者子宫内膜组织中SIRT1表达的情况,分析糖尿病对SIRT1表达的影响,并分析SIRT1与在EC中与其有内在关联性因子的相关性。结果：1 SIRT1在EC中的表达及其与p53和Survivin的相关性SIRT1在EC中的阳性表达率为85.0%,高于在正常子宫内膜中的阳性表达率17.5%,差异有统计学意义（χ 2=36.473,P<0.001）。SIRT1的表达在EC晚期、分化差的阳性表达率高于早期、分化好的阳性表达率（P<0.05）,差异有统计学意义。p53、Survivin在EC中的阳性表达率均高于在正常子宫内膜中的阳性表达率（P<0.05）,差异有统计学意义。SIRT1的表达与p53成正相关关系（r=0.364,P=0.021）,与Survivin的表达无相关性（r=-0.013,P=0.937）。2 SIRT1在血糖调节中的作用及EC中糖尿病对p53的影响SIRT1在T2DM患者的正常子宫内膜中的阳性表达率为8.33%,低于在无T2DM正常子宫内膜组织的阳性表达率17.5%,二者比较差异无统计学意义（x2=1.000,P=0.752）；SIRT1在合并T2DM的EC患者的阳性率64.1%,低于在EC组的阳性率85.0%,差异有统计学意义（χ2=4.561,P=0.033）。p53在合并T2DM的EC组及EC组的阳性率分别为59.0%、52.5%,差异无统计学意义（χ 2=0.335,P=0.562）。3 T2DM患者EC中SIRT1的表达及其与p53的相关性SIRT1在合并T2DM的EC中的阳性率64.1%高于在合并T2DM正常子宫内膜组织的阳性率8.33%,差异有统计学意义（x 2=11.421,P=0.001）。SIRT1的表达在EC晚期阳性率高于早期,差异有统计学意义（x 2=7.531,P=0.023）；在EC低分化组织中阳性率高于高分化组织中的阳性率,差异有统计学意义（x 2=9.705,P=0.008）。在T2DM患者的EC中,SIRT1的表达与p53成正相关关系,（r=0.360,P=0.024）。结论：1 SIRT1是EC的肿瘤促进因子,SIRT1、p53和Survivin可能参与了子宫内膜癌的形成和增殖。SIRT1与EC的临床病理特征关系密切,可能成为判断肿瘤恶性程度及预后的指标。联合检测SIRT1、p53有助于判断预后、指导临床治疗。2在正常子宫内膜及合并T2DM子宫内膜组织中,未检测到糖尿病对SIRT1表达水平的影响；在合并T2DM的EC及EC组中,肿瘤已经发生的基础上,糖尿病使SIRT1的表达下调；在合并T2DM的EC中以SIRT1为靶点的抗肿瘤治疗可能加重胰岛素抵抗。3 T2DM患者子宫内膜组织中SIRT1的表达增加,提示发生EC的风险增加,且SIRT1的表达强弱与肿瘤的恶性程度及不良预后正相关,联合检钡SIRT1p53具有更重要的临床意义。避开对SIRT1活性的影响控制血糖,或可降低EC的发生几率；以SIRT1为抗肿瘤治疗靶点,对合并T2DM的EC的治疗可能会加重胰岛素抵抗及胰岛细胞的损害；而应用SIRT1的激活剂可能增加肿瘤的恶性程度。