论文摘要
本文通过对药物的处方前研究及脂质体的处方工艺筛选,制备了硫酸卷曲霉素脂质体。通过加入冻干保护剂,选择适当的冻干工艺,将脂质体进行冷冻干燥制得冻干粉。目的在于制备有较高载药量和包封率、稳定性好的脂质体,并达到肺靶向和减少毒副作用。本文建立了硫酸卷曲霉素脂质体的体外分析方法,测定了硫酸卷曲霉素油水分配系数的对数值1gP约为-1.0。建立了超滤法和透析法两种方法测定脂质体的包封率,结果表明两种方法均有较高的方法回收率,可用于硫酸卷曲霉素脂质体包封率的测定。根据药物的性质尝试了逆相蒸发法和pH梯度法等脂质体制备方法,最终选择用pH梯度法制备硫酸卷曲霉素脂质体。通过对脂质体制备工艺和处方的考察,确定了脂质体的最佳制备工艺和处方:选择无水乙醇作为成膜用溶剂,成膜温度为40℃;胆固醇和磷脂的比例（w/w）为1∶6,药脂比（w/w）定为4∶3;选择枸橼酸缓冲液（300mmol/L,pH 4.0）为水化介质,1 mol/L的Na2HPO4溶液为pH调节剂,37℃恒温孵育30min。采用高压均质法对脂质体进行纳米化处理,所得脂质体粒度分布范围较窄,平均粒径较小。对制备的硫酸卷曲霉素脂质体进行了性质考察,测定硫酸卷曲霉素脂质体的平均粒径为136 nm,ζ电位为-26.3 mv,用超滤法和透析法测得脂质体的包封率分别为55.3%和53.8%。对脂质体进行了突释效应考察和体外释放考察,脂质体符合药典规定的突释效应的要求。对脂质体混悬液进行了稳定性考察,结果表明有必要将其制备成冻干粉,以提高其体外稳定性。以外观和复溶后的粒径及包封率为指标,考察了不同的冻干保护剂和冻干工艺对冻干产品质量的影响,确定采用甘露醇/乳糖（1∶1,w/w）为冻干保护剂,冻干保护剂的浓度为10%（g/mL）。确定了脂质体的冻干工艺,预冻温度为-50℃,预冻时间为6 h,干燥时间确定为30 h。对冻干产品的性质考察表明,冻干前后脂质体的粒径、ζ电位、包封率及含量均没有明显变化。加速稳定性试验结果表明,脂质体的冻干粉在温度为25℃±2℃、相对湿度为60%±10%的条件下放置3个月比较稳定。建立了大鼠血浆和小鼠组织中药物含量的HPLC分析方法,对硫酸卷曲霉素溶液和脂质体进行药动学及组织分布比较。结果表明,与溶液组相比,硫酸卷曲霉素脂质体在体内的平均滞留时间延长,AUC显著增大;脂质体有一定的肺靶向性,并且在肝、脾、肺的分布较多,在心和肾分布较少,从而降低了药物的肾毒性等毒副作用,提高了疗效。