西地那非中间体1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成研究

论文摘要

西地那非（商品名为伟哥）是一种治疗阴茎勃起功能障碍的口服药物,它是一种5型磷酸二酯酶（PDE-5）的选择性抑制剂,而PDE-5是对cGMP专属的一种磷酸二酯酶亚型。由于西地那非用途专利获得了国家知识产权局的批准而受到专利保护,使得其价格极其昂贵。有关数据显示,目前我国ED患者在男性人数中占10%,按照这一数据测算,我国抗ED药的年销售额将达30亿元,末来的市场容量非常大。基于此,很有必要研发其仿制药,从而到2014年解除西地那非的专利保护后,可以投产销售,创造更多的经济和社会效益。本文以2-戊酮和草酸二乙酯为原料,经酯酮缩合、肼解环合、甲基化、水解、硝化、氨解等反应合成了1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺。在制备3-丙基吡唑-5-羧酸乙酯中,采用了“一锅煮”的制备工艺。将甲基化、水解两步反应合并为“一勺烩”工艺,中间产物不需硅胶柱分离、提纯,直接进行水解。在1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的制备过程中,对后处理方法进行改进:减蒸除去大部分二氯亚砜,留有少量二氯亚砜以保证残液的流动性,然后将残液慢慢的滴入低温（0～20℃）浓氨水溶液中,盐析,产物迅速结晶出来。改进后的方法操作简单,节省了丙酮、二氯甲烷等试剂用量,产品质量好、收率高。在实验过程中,着重研究了以下影响反应收率的重要因素:如反应时间、反应温度、搅拌转速、溶剂的选择等,并进行了对比试验,确定了最佳配方和工艺条件。合成的产品经熔点测定、红外光谱（IR）、核磁共振（1H-NMR）等分析方法测试表征后,证明与目标产物基本一致。而且上述论述的新合成工艺操作简单,反应条件温和,宜于工业化生产,为合成1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺提供了一个较好的方法。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 治疗ED 药物的现状及新进展
• 1.1.1 治疗ED 药物的现状
• 1.1.2 治疗ED 药物的新进展
• 1.1.2.1 melanotan-II
• 1.1.2.2 vardenafil
• 1.1.2.3 cialis（IC351）
• 1.1.2.4 阿扑吗啡
• 1.1.2.5 invicorp
• 1.2 磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制剂研究进展
• 1.2.1 前言
• 1.2.2 PDE-5 抑制剂
• 1.2.3 药代动力学
• 1.2.4 西地那非的药效学
• 1.2.5 对肺动脉和呼吸系统的影响
• 1.2.6 用于治疗继发于慢性肾衰的ED
• 1.2.7 镇痛和协同抗损伤作用
• 1.2.8 用于其他继发性ED
• 1.3 西地那非的化学合成
• 1.4 本课题的开展意义
• 参考文献
• 第二章 1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成
• 2.1 实验试剂与设备
• 2.1.1 主要实验试剂
• 2.1.2 主要实验设备及仪器名称生产厂家
• 2.2 1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成总工艺流程图与合成路线
• 2.2.1 1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成总工艺流程图
• 2.2.2 1-甲基-3-丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺的合成路线
• 2.3 2,4-二氧代庚酸乙酯（2）的制备
• 2.3.1 合成方法
• 2.3.2 影响因素
• 2.3.3 结果与讨论
• 2.4 3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯（3）的制备
• 2.4.1 合成方法
• 2.4.2 分析与讨论
• 2.5 1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸（5）的合成
• 2.5.1 合成方法
• 2.5.2 工艺改进
• 2.6 1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-羧酸（6）的制备
• 2.6.1 合成方法
• 2.6.2 影响因素的分析与讨论
• 2.6.3 小结
• 2.7 1-甲基-3-正丙基-4-硝基吡唑-5-甲酰胺（7）的制备
• 2.7.1 合成方法
• 2.7.2 实验总结
• 参考文献
• 第三章 小结与展望
• 附图
• 攻读硕士学位期间发表论文
• 致谢