苯丙素类酚酸性化合物的配位色谱分析研究

论文摘要

苯丙素类酚酸性化合物药理活性突出,如丹酚酸等,越来越受到药学界的重视。苯丙素类酚酸结构均含有苯丙基（Ph-C-C-C-）,分离特性相似,存在稳定性差,检测条件苛刻,分离耗时长等问题,尤其是成分复杂的多酚酸混合样品,往往需要梯度洗脱法测定,与酚酸性质相近的杂质（如黄酮苷类,同分异构体等）干扰现象也很严重。本文围绕苯丙素类酚酸色谱分离的关键技术难题,以典型化合物为对象,研究其快速配位色谱分离与分析方法。选择了多种配体,通过计算机模拟,化学计算和实验分析探讨了目标化合物与配体的配位机理,分析了配体的适用性,总结了苯丙素类酚酸的配位色谱分离规律,其研究结果如下:1.如果分离测定一对常规方法较难分离的苯丙素类酚酸,要根据它们结构的差异来选择相应的配位色谱法,现将可能出现的结构差异分为两大类:（1）存在支链双键差异,（2）存在羧基差异。这种差异是基团数量或位置差异。当一对酚酸分子既有双键差异又有羧基差异的时候,要根据分子结构确定哪种差异占主导地位,一般来说优先选用硝酸银配位色谱法。2.选择硝酸银,氯化钙,硼砂,尿素作为配体,采用ChemBioOffice 2008软件和依据分子力学（MM2）能量最小原则,对6种典型酚酸（丹参素,咖啡酸,菊苣酸,丹酚酸A,丹酚酸B,迷迭香酸）与4种配体配位前后体系的最小总能量进行计算,根据计算结果得到结论:对于金属配体,硝酸银的配位能力略强于氯化钙,对于非金属配体,硼砂和尿素的配位能力基本相同。几种配体配位能力强弱顺序为:Ag+>Ca2+>尿素≈硼砂。3.当一对酚酸结构差异符合（1）时,宜采用银离子双键配位进行样品的色谱分离,配体优选硝酸银。依此,建立了菊苣酸和单咖啡酰酒石酸,丹酚酸B和异丹酚酸B这两对酚酸的硝酸银配位色谱分离方法,硝酸银的浓度为6～9mmol/L,分离度分别为1.5和2.3。红外,质谱等分析表明,配位是多点（n≥3）联合作用,主配位点是双键,同时受到相邻苯环和羰基的强烈影响。4.当一对酚酸分子结构差异符合（2）时,宜采用钙离子羧基配位进行样品的色谱分离,配位剂优选氯化钙。依此,建立了丹酚酸A和B,菊苣酸和洋蓟酸这两对酚酸的配位色谱分离方法,氯化钙的浓度为5～8 mmol/L,分离度分别为1.9和1.7。主配位点是分子中的羧基,同时受到距离最近双键（直链双键或苯环大π键）电子云的强烈影响,配位是多点联合作用（n≥2）。苯环影响强于直链双键。5.当酚酸样品的杂质具有葡糖基结构,测定此样品时可选用硼砂抑制杂质,优化测定效果。硼砂溶解后生成硼酸,硼酸分子能够与葡糖基同侧三个或以上的羟基产生氢键平衡作用,形成空间结构契合型的氢键配位,这种配位不受pH值的影响,在酚酸测定的弱酸性条件下,这种配位大大强于四羟基硼络离子（硼砂溶解后的另一种产物）与酚酸邻二酚羟基的配位。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 致谢
• 第一章 绪论
• 1.1 课题来源
• 1.2 选题背景和意义
• 1.3 国内外研究现状
• 1.3.1 苯丙素类酚酸性化合物的药理性质
• 1.3.2 苯丙素类酚酸性化合物分离技术研究进展
• 1.3.3 苯丙素类酚酸的分析测定技术研究进展
• 1.3.4 苯丙素类酚酸分离和测定中存在的问题
• 1.3.5 计算化学简介
• 1.3.6 配位色谱简介
• 1.4 拟研究内容与技术路线
• 1.4.1 主要研究内容
• 1.4.2 技术路线
• 参考文献
• 第二章 苯丙素类酚酸配位特性分析和配体选择与计算
• 2.1 苯丙素类酚酸化合物的结构特点
• 2.1.1 苯丙素类酚酸的来源和结构
• 2.2 苯丙素类酚酸化合物的配位特点
• 2.3 苯丙素类酚酸配位作用的选择性和强弱
• 2.4 苯丙素类酚酸的结构特点与配位特性的结合分析
• 2.4.1 丹参素和咖啡酸的结构特性
• 2.5 配体的选择
• 2.5.1 金属离子配体的选择
• 2.5.2 非金属离子配体的选择
• 2.6 苯丙素类酚酸化合物与配体配位特性分析
• 2.6.1 苯丙素类酚酸与配体配位的体系能量计算
• 2.7 小结
• 参考文献
• 第三章 硝酸银与苯丙素类酚酸的配位作用
• 3.1 咖啡酸，菊苣酸和丹酚酸B 等的简介
• 3.2 仪器与材料
• 3.3 实验设计
• 3.3.1 咖啡酸实验条件
• 3.3.2 菊苣酸实验条件
• 3.3.3 丹酚酸B 实验条件
• 3.4 结果与讨论
• 3.4.1 咖啡酸实验结果与分析
• 3.4.2 菊苣酸实验结果与分析
• 3.4.3 丹酚酸B 实验结果与分析
• 3.5 小结
• 参考文献
• 第四章 氯化钙与苯丙素类酚酸的配位作用
• 4.1 丹参素，丹酚酸A，B 和菊苣酸等简介
• 4.2 仪器与材料
• 4.3 实验设计
• 4.3.1 丹参素的实验条件
• 4.3.2 丹酚酸A，B 的实验条件
• 4.3.3 菊苣酸实验条件
• 4.4 实验结果与讨论
• 4.4.1 丹参素实验结果与分析
• 4.4.2 丹酚酸A 和丹酚酸B 实验结果与分析
• 4.4.3 菊苣酸和洋蓟酸实验结果与分析
• 4.5 小结
• 参考文献
• 第五章 硼砂对苯丙素类酚酸的配位作用以及对葡糖基类杂质的抑制作用
• 5.1 丹参素和迷迭香酸的简介
• 5.2 仪器与材料
• 5.3 实验设计
• 5.3.1 丹参素的实验条件
• 5.3.2 迷迭香酸的实验条件
• 5.4 实验结果与讨论
• 5.4.1 丹参素实验结果与分析
• 5.4.2 迷迭香酸与硼砂的实验结果与分析
• 5.4.3 pH 值对硼砂配位作用的影响
• 5.4.4 尿素对迷迭香酸检测的影响
• 5.5 小结
• 参考文献
• 第六章 结论
• 主要创新点
• 硕博连读期间发表的论文