原料药吡哌酸工艺的改进

论文摘要

吡哌酸是一种喹诺酮类的抗菌药物,对于绿脓菌、大肠菌、变形菌、克雷白氏菌等革兰氏阴性杆菌具有强的抗菌作用,抗菌活性比萘啶酸（Nalidixic acid）、吡咯酸（Piromidic acid）、先锋霉素Ⅳ（Cephalexin）、氨苄青霉素（Ampicilin）强。该药对部分革兰氏阳性菌也有抑制作用,对其他的抗菌素没有交差耐药性,毒副作用小,广泛应用于治疗外科感染、消化道感染、手术感染、妇产科感染、耳鼻喉科等感染。吡哌酸的合成方法主要分为以2-甲硫基-4-氨基嘧啶和以4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯为原料的两条合成路线。新华制药经过多年的摸索,在4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯为原料的合成法进行了深入研究,工艺水平达到国内先进行列。我们针对该工艺路线中影响成品质量的关键因素,从分析有关杂质入手,确证目前影响产品质量的杂质为双PPA酯。根据杂质的性质,我们在缩合、水解、和精制工艺进行了改进,降低了脱氢酯质量影响成品的重要因素。另外,我们降低了粗品过滤的温度,提高了产品的酸碱澄清度。在环合工艺研究中,改用甲醇钠和甲醇钾为环合剂,产品的收率分别达到了68.6%和65.2%,达到了工艺的要求,我们对成品的脱色精制温度进行了改进,将现行的90℃高温脱色,降低到65-70℃,提高了成品的收率。由于醋酸的成本相对较高,我们改用硫酸酸化,经水洗后SO42-残留、成品的澄清度均达到要求。

论文目录

• 中文摘要
• ABSTRACT
• 第一章 前言
• 1.1 喹诺酮类药物的研究概况
• 1.2 喹诺酮类药物的作用机理
• 1.3 喹诺酮类药物的发展历史
• 第二章 吡哌酸合成路线、抗菌作用、药理和临床应用
• 2.1 吡哌酸的抗菌作用
• 2.2 吡哌酸的毒性研究
• 2.3 吡哌酸的吸收、分布和代谢
• 2.4 吡哌酸的临床疗效
• 2.5 吡哌酸的合成路线
• 2.5.1 以2-甲硫基-4-氨基嘧啶为主体的合成路线
• 2.5.2 以4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯衍生物为主体的合成路线
• 2.6 课题研究的目的和意义
• 2.7 课题研究的方法路线
• 2.8 课题研究内容和拟解决的问题
• 第三章 吡哌酸生产工艺的改进
• 3.1 缩哌嗪反应副产物的结构确认及对成品的影响
• 3.1.1 缩哌嗪反应产物的分离
• 3.1.2 杂质对产品质量的影响
• 3.2 缩哌嗪工艺的改进
• 3.2.1 工艺改进的原理
• 3.2.2 原料及其配比
• 3.2.3 操作方法
• 3.2.4 实验结果
• 3.3 缩哌嗪反应产物过滤温度的改进
• 3.3.1 操作步骤
• 3.3.2 结论
• 3.4 成品脱色工艺的改进
• 3.4.1 现行的脱色工艺
• 3.4.2 试验数据
• 3.4.3 结论
• 3.5 成品酸化工艺改进
• 3.5.1 酸化改进目的
• 3.5.2 酸化改进的步骤
• 3.5.3 酸化结论
• 3.6 环合工艺的改进
• 3.6.1 工艺改进意义
• 3.6.2 试验步骤
• 3.6.3 实验结果
• 3.6.4 环合反应的色谱分析
• 第四章 总结与展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录: 质量检验报告书
• 学位论文评阅及答辩情况表