论文摘要
糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性内分泌代谢病,其发病率呈现持续快速升高的趋势。长期连续使用口服降糖药物会出现许多不良反应。近年来,中草药及其活性成分用于防治糖尿病的研究非常活跃,从天然药物中开发安全有效的糖尿病治疗药物已成为研究的热点。兰科（Orchidaceae）开唇兰属（Anoectochilus）植物约有40余种,分布于亚洲热带地区至大洋洲。该属植物部分种全草民间作降血糖药用,但有关化学成分和药理活性研究报道较少;到目前为止,日本和台湾学者对该属植物的报道主要是关于台湾银线兰（Anoectochilusos formosanus Hayata）和恒春银线兰（Anoectochilus koshunensis Hayata）,大陆学者则对花叶开唇兰（Anoectochilus roxburghii（Wall.）Lindl.,俗称“金线莲”）研究较多;而滇越金线兰（Anoectochilus chapaensis Gagnep.）和西南齿唇兰（Anoectochilus elwesii（Clarke ex Hook.f.）King et Pantl.）的研究基础相当薄弱,仅涉及文献考证、栽培、组培及资源调查等;化学成分方面未见报道,几乎还是空白,其物质基础和药用价值还未被人们科学认识。本研究对滇越金线兰的95%乙醇提取总浸膏依次用有机溶剂萃取,得到极性由低到高的石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水部位。采用高糖高脂饮食联合低剂量STZ腹腔注射诱导的高血糖大鼠模型,分别考察滇越金线兰总膏和各极性部位折合生药材等剂量时对血糖、胰岛素水平、胰岛素敏感指数、糖耐量、超氧化物歧化酶（SOD）活性、总抗氧化能力、NO、丙二醛（MDA）、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、肌酐和尿素氮等相关指标的影响。对胰腺和肾脏进行切片,进行病理学检查。结果乙酸乙酯部位可以显著降低模型大鼠血糖,提高胰岛素敏感性,改善糖耐量,同时增强机体抗氧化能力,降低NO含量,调节血脂代谢,减少肌酐和尿素氮,为滇越金线兰降血脂作用和改善糖尿病肾病并发症的主要活性部位。石油醚部位和正丁醇部位对糖尿病并发的肾损害也有较好的逆转作用。资源调查发现滇越金线兰对生长环境要求苛刻,资源稀缺,因疗效显著而遭大肆采挖等原因,同花叶开唇兰（A.roxburghii）一样已成为濒危物种,商品价格日趋昂贵。为扩大药源,本研究考察了开唇兰属另外三种近缘植物齿唇兰（Anoectochilus lanceolatus Lindl.）、艳丽齿唇兰（Anoectochilus moulmeinensis（Par.etRchb.f.）Seidenf.）和西南齿唇兰（A.elwesii）的95%乙醇提取总浸膏对高糖高脂饮食联合低剂量STZ腹腔注射诱导的大鼠模型血糖相关指标、血脂四项和肾功能的影响。对胰腺和肾脏切片进行病理学检查。与模型组相比,西南齿唇兰总膏显著降低模型大鼠血糖,提高胰岛素敏感性,改善糖耐量,对于改善血脂代谢和肾功能也有一定的作用,其次是艳丽齿唇兰和齿唇兰总膏。应用硅胶、sephadexLH-20、ODS等各种中低压柱层析、制备薄层、制备高效液相色谱、重结晶等方法,对滇越金线兰和西南齿唇兰进行了系统的化学成分研究。从滇越金线兰中分离得到30个单体。根据UV、IR、NMR、MS及其理化性质,已鉴定出25个化合物的结构,包括5个三萜类,4个黄酮类,5个芳香酚酸类,1个二氢菲醌,4个甾醇类和6个脂肪族衍生物,其它化合物的进一步纯化和结构鉴定还在进行中。其中有8个化合物:表木栓醇、5α,8α-过氧麦甾-22-烯-3β-醇、邻苯二甲酸二丁酯、木栓烷、二十八烷酸十八烷醇酯、2α,3β-二羟基齐墩果-12-烯-23,28,30-三羧酸、咖啡酸和7-羟基-2-甲氧基-9,10-二氢菲-1,4二酮为首次从开唇兰属中分离得到。所有化合物均为首次从滇越金线兰中分离得到。从西南齿唇兰中分离得到16个化合物,鉴定了其中14个,包括1个新的五环三萜和1个新的黄酮苷,有10个与上述从滇越金线兰中分到的成分相同,另外4个不同的分别是:豆蔻酸、熊果酸、3β-羟基齐墩果-11,13（18）-二烯-23,28-二羧酸、异鼠李素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→6）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→2）-β-D-吡喃葡萄糖苷。上述所有化合物均是首次从该植物中分离得到,3β-羟基齐墩果-11,13（18）-二烯-23,28-二羧酸和异鼠李素-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基（1→2）-α-L-吡喃鼠李糖基（1→6）-β-D-吡喃葡萄糖苷是首次分离到的2个新化合物。由于PTP1B与胰岛素抵抗密切相关,本实验测定了开唇兰属中分离的以下10个化合物样品对体外重组的人PTP1B的抑制活性:异鼠李素、异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷、异鼠李素-3-O-β-D-芸香糖苷、Sorghumol、木栓酮、木栓烷、表木栓醇、2α,3β-二羟基齐墩果-12-烯-23,28,30-三羧酸、5α,8α-过氧麦甾-22-烯-3β-醇、甾醇,结果均显示出较强的抑制活性,且初步揭示了一定的构效关系,有望作为潜在的PTP1B抑制剂。本论文将生物学与化学、药理学技术研究相结合,从药理作用、化学成分等方面对我国常见的开唇兰属药用植物进行研究,分离并鉴定了2个新化合物的结构,研究结果基本阐明了开唇兰属两种植物滇越金线兰和西南齿唇兰的化学成分分布、种类及结构特点,丰富了该属植物的化学成分类型,同时也为先导化合物的发现及质量评价研究提供了一定的科学基础。
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