论文摘要
自从50多年前发明第一代抗抑郁药物以来,抗抑郁药物至今已经发展到第三代,但是当前应用的大多数抗抑郁药物的共同弱点是延迟起效,即一般在开始服药的第2-6周后才能出现抗抑郁作用,第二代的SSRIs虽然在这方面有所改进,但仍有2-4周的起效时间,新作用机制的第三代抗抑郁药物即使好的品种（例如度洛西汀、文拉发新）也仍有2周左右的起效时间。快速起效的药物可以减轻病人症状及家属的痛苦,降低自杀的危险性,同时减轻社会经济负担。因此研究具有快速起效的抗抑郁药物已成为当今抗抑郁药物研究中的主要方向。本文综述了2006年6月之前国际上关于抗抑郁药物的最新研究成果,当前抗抑郁药物的研究主要是基于SSRI‘plus’方法设计出具有多重作用机制的快速起效的抗抑郁药物,但是到目前为止,文献报道的许多化合物有的对5-HT再摄取的抑制具有温和或较低的活性,有的充其量只是新类型的5-HT1A受体拮抗剂或激动剂,对α1、多巴胺受体有较高的亲合性,对5-HT1A受体选择性差,没有达到多重作用机制的目的,因此起不到快速起效的作用。本课题针对这两个缺点,通过合理地选择SSRI药效团、5-HT1A药效团及二者之间的连接方式,采用SSRI‘plus’方法针对性地设计合成了2-（2-甲氧基苯硫基）苄胺类似物（64个）、度洛西汀哌嗪类似物（15个）、噻吩（苯并噻吩）烷基芳香哌嗪类似物（13个）三大系列目标化合物,不包括合成中的新结构中间体共约92个新结构的目标化合物,所有目标化合物的结构通过MS、1H NMR、13C NMR等分析手段得到了确证。分别对每个系列化合物的合成路线选择、实验操作、结果与讨论进行了论述。所合成的目标化合物作为受试化合物进行了抗抑郁活性的初步评估,初筛和复筛结果表明,第11、13、39、40、41、67、68、72、73、74、75、21、36、38号化合物对3H-8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的抑制率大于90%,说明对5-HT1A受体具有相当高的亲合性。第2、3、7、8、9、10、11、12、13、19、60号化合物对3H-paroxetine与5-HT转运体结合的抑制率大于70%,说明对5-HT转运体具有相当高的亲合性。以上两种结果表明第11、13号化合物具有双重作用机制,为进一步的深入研究奠定了坚实的基础。详细探讨了立体选择性一锅制备新型β-烯胺酮（E）-3-（4-芳基-哌嗪）-1-芳基-丙烯酮（8个）的新方法（54-69%）及两次还原制备1-（噻吩-2-基）-3-[4-（芳基）-哌嗪-1-基]-1-丙醇的新方法。另外,综述了盐酸度洛西汀的合成方法,根据国内外的实际情况设计了新的工业化合成路线,对工艺进行了较详细的优化探讨,革除了原有工艺中使用的氢
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中文摘要ABSTRACT第一章 文献综述与课题背景1.1 引言1.1.1 抑郁症的定义1.1.2 发病机制1.1.3 抑郁症的现状1.1.4 抗抑郁药物的商业价值1.2 现有临床抗抑郁药物现状1.2.1 TCAs-传统抗抑郁药物1.2.2 选择性5-HT 再摄取抑制剂1.2.3 新作用机制的抗抑郁药物1.2.4 现有临床抗抑郁药物主要缺陷1.3 在研抗抑郁药物研究进展1.3.1 SSRI‘plus’方法进展1.3.2 非单胺受体配基药物1.3.3 受体后机制调节药物1.4 结语参考文献第二章 新型分子结构设计思想及研究策略2.1 延迟起效2.1.1 延迟起效问题2.1.2 延迟起效的药理学机理2.1.3 抗抑郁药物快速起效的重要性2.2 当代抗抑郁药物发展的思路和策略－快速起效2.2.1 从单胺调节药物到多重作用机制药物的策略2.2.2 非单胺受体配基药物策略2.2.3 作用在受体后靶标的抗抑郁药物策略2.3 拼合原理2.4 拼合原理在抗抑郁药物研究中的应用－SSRI‘plus’方法2.4.1 SSRI‘plus’方法2.4.2 SSRI‘plus’方法两种药效团之间拼合方法2.4.3 SSRI‘plus’方法的药理学解释2.4.4 SSRI‘plus’方法类型2.5 两种药效团结构简介2.5.1 SSRI药效团结构类型简介1A药效团结构类型简介'>2.5.2 5-HT1A药效团结构类型简介2.6 课题的提出与意义2.6.1 现有SSRI’Plus’结构修饰的主要缺陷2.6.2 课题的提出与意义2.7 目标化合物设计策略2.7.1 2-（2-甲氧基苯硫基）苄胺类似物－双重作用机制2.7.2 度洛西汀哌嗪类似物－三重作用机制2.7.3 噻吩（苯并噻吩）哌嗪衍生物－双重作用机制2.8 目标化合物合成路线设计策略2.8.1 2-（2-甲氧基苯硫基）苄胺类似物的合成路线设计策略2.8.2 度洛西汀哌嗪类似物合成路线设计策略2.8.3 噻吩（苯并噻吩）哌嗪衍生物的合成路线设计策略参考文献第三章 2-（2-甲氧基苯硫基）苄胺类似物的合成研究3.1 4-[2-（2-甲氧基苯硫基）苄基]-1-芳基哌嗪的合成3.1.1 主要试剂及原料3.1.2 合成路线3.1.3 实验操作3.1.4 结果与讨论3.2 2-（2-甲氧基苯硫基）苄胺长链芳香哌嗪的合成3.2.1 主要试剂及原料3.2.2 合成路线3.2.3 实验操作3.2.4 结果与讨论3.3 N -（2-芳氧乙基）-2-（2-甲氧基苯硫基）苄胺的合成3.3.1 主要试剂及原料3.3.2 合成路线3.3.3 实验操作3.3.4 结果与讨论3.4 N-[2-羟基-3-芳氧基丙烷基]-2-（2-甲氧基苯硫基）苄胺的合成3.4.1 主要试剂及原料3.4.2 合成路线3.4.3 实验操作3.4.4 结果与讨论参考文献第四章 噻吩（苯并噻吩）哌嗪衍生物的合成研究4.1 主要试剂及原料4.2 合成路线4.3 实验操作4.3.1 1-（苯并[b]噻吩-3-基）-2-甲基-3-[4-（芳基）哌嗪-1-基]-1-丙醇4.3.2 1-（噻吩-2-基）-3-[4-（芳基）-哌嗪-1-基]-1-丙醇4.3.3 （E）-3-（4-芳基哌嗪）-1-芳基-丙烯酮的制备4.3.4 β-烯胺酮的还原4.4 结果与讨论4.4.1 噻吩（苯并噻吩）的碳酰化反应4.4.2 Mannich 反应4.4.3 （E）-3-（4-芳基哌嗪）-1-芳基-丙烯酮的制备4.4.4 （E）-3-（4-芳基哌嗪）-1-芳基-丙烯酮的还原参考文献第五章 盐酸度洛西汀及其哌嗪类似物的合成研究5.1 引言5.2 盐酸度洛西汀合成方法文献综述5.2.1 （S）-3-二甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇为原料5.2.2 （S）-3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇为原料5.2.3 其它路线5.3 主要试剂及原料5.4 合成路线5.5 实验操作5.5.1 度洛西汀的合成5.5.2 度洛西汀哌嗪类似物的合成5.6 结果与讨论5.6.1 合成路线的选择5.6.2 N, N-二甲基-3-羟基-3-（2-噻吩基）-丙胺的合成5.6.3 SNAr氧醚化反应5.6.4 N-脱甲基反应－Von Braun reaction5.6.5 N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-丙胺的合成5.6.6 消旋度洛西汀的拆分参考文献第六章 抗抑郁活性初步评估研究6.1 前言6.2 实验所用材料与仪器6.2.1 实验动物6.2.2 药品与试剂6.2.3 仪器6.3 实验方法6.3.1 溶液配制6.3.2 膜的制备6.3.3 配体－受体结合试验筛选受试化合物6.3.4 抑制率计算公式6.4 实验结果1A受体'>6.4.1 5-HT1A受体6.4.2 5-HT转运体6.5 实验结果分析第七章 结论和创新点结论创新点发表论文和科研情况致谢
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