论文摘要
目的:1.观察衰老心脏老化指标的改变,研究阿托伐他汀干预对心脏老化指标的影响。2.检测老年大鼠心脏炎症因子和PPARs基因表达的变化及阿托伐他汀干预的影响。3.分析阿托伐他汀干预对心脏炎症因子表达的影响与PPARs信号转导途径的关系。方法:1.20个月龄大鼠,给予不同剂量阿托伐他汀（10 mg/kg/d和1 mg/kg/d）灌胃4个月。2.测量各组大鼠的体重、血压、左室壁厚度、血脂水平、心重指数、心肌细胞直径等指标;检测MDA、脂褐素、β半乳糖苷酶、SOD、NOS、CAT等指标的变化;采用苦味酸-天狼猩红染色观察心脏胶原含量;应用TUNEL法检测心肌细胞凋亡情况。3.以RT-PCR和western blot技术检测心肌炎症因子MMP-9、IL-1β、TNF-α在mRNA和蛋白水平的表达。4.以RT-PCR和western blot技术检测心肌PPARα、PPARβ/δ、PPARγ在mRNA和蛋白水平的表达。5.分离培养老年大鼠心肌细胞,给予阿托伐他汀（10μmol/L）和PPARs拮抗剂GW6471、GSK0660、GW9662干预（均为5μmol/L）,以RT-PCR和western blot技术检测MMP-9、IL-1β、TNF-α在mRNA和蛋白水平的表达。结果:1.同青年大鼠相比,老年大鼠的血压、血脂（TG、TC、LDL-C）水平、心重指数、心肌细胞直径、心肌胶原含量、Ⅰ/Ⅲ型胶原比例、心肌细胞凋亡数、脂褐素、β-半乳糖苷酶、MDA含量显著增加（P＜0.01）,CAT、NOS、SOD活性显著降低（P＜0.01）。2.与老年对照组相比,他汀组大鼠体重均降低（分别为P＜0.05和P＜0.01）,大剂量组更为显著（P＜0.01）;与老年对照组相比,他汀组的舒张压均无差异（P＞0.05）,大剂量组的收缩压明显降低（P＜0.05）,小剂量组无显著差异（P＞0.05）;他汀组的心重指数、左室壁厚度和心肌细胞直径、凋亡心肌细胞数均显著低于老年对照组（P＜0.01）;他汀组的心肌胶原含量（P＜0.01）及Ⅰ/Ⅲ型胶原比例均低于老年对照组（小剂量组为P＜0.05,大剂量组为P＜0.01）,大剂量组的作用更显著（P＜0.05）;大剂量组的TG（P＜0.05）、TC（P＜0.01）、LDL-C（P＜0.01）水平均低于老年对照组,小剂量组的TC（P＜0.05）、LDL-C（P＜0.01）水平低于与老年对照组,两个他汀组的HDL-C水平与老年对照组无差异（P＞0.05）,大剂量组降低TC和LDL-C的作用较小剂量组更显著（P＜0.05）;他汀组的脂褐素、β-半乳糖苷酶、MDA含量较老年对照组均显著降低,CAT、NOS、SOD活性均显著增高（P＜0.01）。3.老年大鼠心肌IL-1β、TNF-α和MMP-9的mRNA和蛋白表达水平均较青年大鼠显著增加（P＜0.01）;他汀组的IL-1β、TNF-α和MMP-9的mRNA和蛋白表达水平均较老年大鼠显著降低（P＜0.01）;大剂量组的作用更显著。4.老年大鼠心肌PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三个亚型在mRNA和蛋白水平的表达均较青年组明显降低（P＜0.01）;他汀组心肌PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三个亚型在mRNA和蛋白水平的表达均较老年大鼠显著增高（P＜0.01）。5.分离培养的老年大鼠心肌细胞的研究中发现,溶剂对照组与空白对照组IL-1β、TNF-α和MMP-9的mRNA和蛋白表达水平均无显著差异（P＞0.05）;阿托伐他汀组IL-1β、TNF-α和MMP-9的mRNA和蛋白表达水平均显著低于空白对照组（P＜0.01）;PPARs拮抗剂加他汀组IL-1β、TNF-α和MMP-9的mRNA和蛋白表达水平均高于阿托伐他汀组（P＜0.05）。结论:1.老年大鼠的老化指标如血压、血脂水平,心肌肥厚程度、心肌胶原比例,心肌细胞凋亡数,衰老特异性β-半乳糖苷酶、MDA含量,CAT、NOS、SOD活性等均较青年大鼠有显著改变,阿托伐他汀干预可逆转上述改变。2.老年大鼠心肌炎性因子IL-1β、TNF-α和MMP-9的表达显著增强,阿托伐他汀可抑制上述炎性因子在心肌的表达。3.老年大鼠心肌PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三个亚型的表达水平均显著降低,阿托伐他汀干预可上调老年大鼠心肌PPARs三个亚型的表达水平。4.阿托伐他汀抑制老年大鼠心脏炎性因子IL-1β、TNF-α和MMP-9表达的作用机制至少部分与其激活PPARs途径有关。
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