论文摘要
脑是哺乳动物最复杂的器官。脑掌握了记忆、感觉、思维、语言等多种重要功能,而且不同脑部区域担负了不同的功能。转录因子是控制基因表达的关键组件,广泛的参与了不同脑部区域的功能和调控,它们的活动决定了细胞功能和对于环境的反应。研究转录因子在脑部区域的功能和对相关基因的调控作用,对于理解脑的功能和发育有着重要意义。其研究方法,除了进行生物实验来获得相关数据并对原假设或者已有结论进行验证外,利用相关生物信息学工具对高通量数据进行分析从而来构建转录因子调控网络（Transcriptional Regulatory Netowork）,进而同时预测成百上千转录因子调控关系,亦是组学时代对于这个问题的一个非常自然的选择。基因芯片（Microarray）是可以用来构建转录因子调控网络的关键数据源。从基因芯片获取的基因表达谱数据可以同时测量特定条件下成千上万基因的表达水平。因此,在组学中,基因表达谱是一种用于获取特定脑部区域表达信息的强有力的技术。本文基于基因表达谱数据,构建小鼠大脑中的转录因子调控网络。并且基于构建的转录因子调控网络,进行网络的拓扑学和功能分析和相关预测。本文的技术路线：从GEO （Gene expression Omnibus）数据库获取小鼠大脑不同组织的基因芯片数据,在经过一系列质量控制（QualityControl）之后,使用了方差分析（Analysis of Variance）挑选出5964个差异性表达基因（Differential Expressed Gene）。基于差异性表达基因,使用了ARANCE方法（Algorithm for the Reconstruction of Accurate Cellular Networks）,来构建小鼠大脑中的转录因子调控网络。该网络共有5964个点和89138条边。拓扑学分析结果表明,对于度大于10的节点,所构建的转录因子调控网络近似为SF网络（Scale Free Networks）。此外,本文构建的转录因子调控网络的直径为6,拥有较小直径（Diameter）。使用FANMOD （Fast Network Motif Detection）进行了网络模体（Motif）分析,在和相对应的随机网络子图（Sub-Graph）的比较中,寻找到了5个节点数为3或4的网络模体。基于网络中节点的度,在网络中寻找到315个枢纽基因（Hub genes）。通过只包含枢纽基因的边,构建了枢纽基因子网络。子网络共有315个节点和13142个边。子网络直径为3,且不为SF网络。随后对枢纽基因进行功能注释富集分析（Gene-annotation enrichment analysis）,可知存在多个生物过程在枢纽基因的注释中富集。网络的拓扑学分析为网络描述了一个轮廓,告诉了我们网络是如何组织的。但是,为了获得可进行验证的生物假设,则必须关注于网络的子结构,如子网络。为合作试验室后续试验考虑,本节中,我们关注Sox10子网络。Sox10基因是一个早期神经鞘中高迁移组（high-mobility-group）转录因子,Sox10与多个基因存在调控关系,在促进少突胶质细胞（Oligodendrocyte）终末分化中扮演重要角色。为了获得可进行验证的生物假设和合作实验室的后续试验,本文构建了Sox10子网络,在这个子网络中,Sox10拥有67个候选目标基因。本文结合文献挖掘,详细探讨了Sox10-Plpl、Sox10-Gfap、Sox10-Nkx2.2、Sox10-Mobp、Sox10-Cdh6, Sox10-Elavl3等多组可能的调控关系,从而使进一步的实验验证成为了可能。本研究通过构建转录因子调控网络同时预测成百上千转录因子调控关系并且结合文献挖掘等手段进行验证,发现了一些可信度较高的转录因子调控关系,和一些之前没有被报道的目标基因。本研究通过对小鼠脑中基因调控网络的构建及功能分析,为合作实验室后续实验进行验证奠定了基础,并且对于研究小鼠大脑的转录因子活动,进而获得对于其功能、发育等方面的深入认识提供借鉴。
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标签：转录因子调控网络论文; 拓扑学分析论文; 枢纽基因论文; 功能注释富集分析论文; 网络模体论文;