神经介素B受体与激动剂和拮抗剂结合的分子模拟及ArcGIS在苯丙酮尿症空间分析中的应用

论文摘要

从20世纪90年代开始,随着各种理论计算方法和分子模拟技术的发展,药物设计进入了一个崭新的阶段,即合理药物设计。其内容的核心是,针对酶、受体、离子通道以及核酸等潜在的药物设计靶点,并参考其它内源性配体或天然产物底物的化学结构特征设计出合理的药物分子,以发现选择性作用于某种靶点的新药;其方法的核心是对受体-配体相互作用的研究。合理药物设计已成为国际上十分活跃的科学研究领域。本论文主要围绕大鼠神经介素B受体（ratneuromedin B receptor,rNMBR）以及配体分子进行了理论计算方面的研究。主要包括同源模建、分子对接、分子动力学等的研究。rNMBR属于G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor,GPCR）A家族的成员,具有多种生理功能,包括调节肿瘤细胞的生长,调节摄食,以及控制生理节律等。GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。目前世界药物市场上有三分之一的小分子药物是GPCR的激动剂和拮抗剂。关于rNMBR与内源性激动剂神经介素B（neuromedin B,NMB）以及与非肽类拮抗剂pd168368作用机制的研究对于合理设计受体药物分子有重要的指导意义。在这一研究中,我们使用同源模建,构建受体的三维结构,进行分子对接和分子动力学的计算。基于受体三维结构,通过10 ns的空载受体、激动剂-受体、拮抗剂-受体的分子动力学模拟,探讨受体与激动剂与拮抗剂的作用机制。研究表明rNMBR中跨膜（transmembrane,TM）螺旋3,5,6,7参与配体的结合。NMB与受体的结合,使受体转变为活性构象,而受体同拮抗剂pd168368恰好相反。本文揭示配体受体相互作用的机理,也为GPCR家族的调节机制的研究提供了参考。本文还介绍地理信息系统软件ArcGIS9.0中的空间探索分析以及地统计学模块在苯丙酮尿症（Phenylketonuria,PKU）空间分析中的应用。应用ArcGIS软件中的地统计学模块,针对苯丙酮尿症的发病情况进行克里格插值,分析疾病的空间特征。苯丙酮尿症的发病情况表现出明显的空间规律性,西北地区的发病率明显高于其他的省份,东部和南部省份的相对较低,东南沿海城市的发病率较低。ArcGIS9.0在疾病的空间分析应用中,能够剔出特异值,可以预测未观测点的值,使结果可视化,经分析西部地区是苯丙酮尿症的高发地区。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 计算机辅助药物设计概论
• 1.1 引言
• 1.2 药物作用的基本理论
• 1.2.1 受体学说及药物受体相互作用的方式和本质
• 1.2.1.1 占领学说
• 1.2.1.2 亲和力和内在活性学说
• 1.2.1.3 诱导契合学说（INDUCED-FIT THEORY）
• 1.2.1.4 二态模型的占领-活化学说
• 1.2.1.5 其他学说
• 1.3 药物先导化合物的发现
• 参考文献
• 第二章 理论计算方法,相应软件以及数据库简介
• 2.1 蛋白质结构预测
• 2.1.1 蛋白质结构预测方法
• 2.1.2 同源模建法
• 2.1.3 蛋白质序列的相似性
• 2.1.4 构建模型
• 2.1.4.1 结构建模工具MODELLER软件包
• 2.1.4.1.1 MODELLER软件包的概述
• 2.1.4.1.2 MODELLER的输入文件格式
• 2.1.4.1.3 MODELLER的运行与输出
• 2.1.4.2 结构合理性评估
• 2.1.4.3 SWISS-PROT蛋白序列数据库
• 2.1.4.4 蛋白质数据库
• 2.2 分子对接
• 2.2.1 分子对接的原理
• 2.2.2 分子对接方法
• 2.2.3 分子接中常用的模拟方法
• 2.2.3.1 分子动力学模拟方法
• 2.2.3.2 蒙特卡洛方法
• 2.2.3.3 模拟退火技术
• 2.2.3.4 遗传算法
• 2.2.4 分子对接的步骤
• 2.3 量子化学
• 2.4 分子力学
• 2.5 分子动力学
• 2.5.1 分子动力学软件GROMACS的介绍
• 2.5.1.1 初始化
• 参考文献
• 第三章 神经介素B受体与激动剂和拮抗剂的分子模拟研究
• 3.1 引言
• 3.2 材料与计算方法
• 3.2.1 同源模型的建立以及评估
• 3.2.2 分子动力学模拟
• 3.2.3 分子对接
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 序列比对,同源模建
• 3.3.2 结合口袋以及分子对接结果分析
• 3.3.3 配体受体作用机制的探讨
• 3.3.3.1 配体-受体的相互作用
• 3.3.3.2 螺旋区的变化
• 3.4 结论
• 参考文献
• 第四章 ARCGIS9.0在苯丙酮尿症空间分析中的应用
• 4.1 引言
• 4.2 对象与方法
• 4.2.1 对象
• 4.2.2 方法
• 4.2.2.1 克里格插值
• 4.2.2.2 空间探索分析
• 4.3 结果
• 4.3.1 半方差图
• 4.3.2 趋势面分析
• 4.3.3 等值线图
• 4.4 讨论
• 参考文献
• 致谢