论文摘要
目的:通过观察N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine,NAC）滴眼液对链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）诱导的糖尿病性白内障大鼠的晶状体混浊程度进展的影响以及NAC对高糖（high glucose,HG）诱导的人晶状体上皮细胞凋亡的作用,来探讨NAC对糖尿病性白内障的作用及其机制。方法:（1）对85只大鼠行裂隙灯检查,排除晶状体病变。随机抽取10只大鼠作为正常对照组,其余大鼠接受1%STZ（65mg/kg）枸橼酸缓冲液（20mmol/L,pH4.5）腹腔注射,72h后血糖值>14mmol/L的大鼠作为糖尿病大鼠。治疗组大鼠分别给予NAC（0.01%和0.05%）磷酸钠缓冲液（25mmol/L,pH7.4）滴眼,3次/d;其余组相应给予磷酸钠缓冲液（25mmol/L,pH7.4）滴眼,3次/d。（2）通过裂隙灯观察并记录大鼠晶状体混浊的进展。晶状体混浊分级标准采用英国牛津大学眼科实验室方法。分别于4w,8w和13w时分批处死大鼠,取出晶状体,测定其中水溶性蛋白质、谷胱甘肽（glutathione,GSH）和糖基化终产物（advanced glycation endoproducts,AGEs）的含量以及谷胱甘肽还原酶（glutathione reductase,GR）、过氧化氢酶（catalase,CAT）活性。并监测大鼠血糖、尿糖和体重的变化。（3）用终浓度120mM的HG诱导人晶状体上皮细胞（human lens epithelium cells,hLEC）凋亡,处理组:DMEM+NAC+HG;对照组:DMEM+HG。用TUNEL法观察细胞凋亡情况,并用分光光度法检测Caspase-3酶的活性。结果:（1）约79%（59/75）的大鼠对STZ（65mg/kg）腹腔注射起反应（血糖>14mmol/L）。1mo后糖尿病模型大鼠中,3只大鼠因血糖降低至14mmol/L以下,予以剔除。在整个实验过程中,糖尿病大鼠血糖显著高于正常对照组大鼠（P<0.05）,糖尿病大鼠体重显著低于正常对照组大鼠（P<0.05）。（2）糖尿病未治疗组大鼠STZ注射后第3w晶状体开始出现混浊,其混浊表现为两阶段进展,前6w缓慢进展及后7w快速进展。两个浓度的NAC治疗组大鼠STZ注射后第4w晶状体开始出现混浊,第4w时,0.01%NAC治疗组比糖尿病未治疗组大鼠的晶状体混浊程度明显减轻（P=0.023,P<0.05）;0.05%NAC治疗组较糖尿病未治疗组大鼠的晶状体混浊程度也略有减轻（P>0.05）;而0.01%NAC和0.05%NAC治疗组之间的大鼠的晶状体混浊程度并没有统计学差异（P>0.05）。（3）在实验早期（4w,8w）糖尿病未治疗组大鼠晶状体中GSH含量及CAT,GR活性与正常对照组相比均有降低;在第13w,三者下降更为显著,分别的降低了约50%（P<0.05）,20%（P<0.05）,及50%（P<0.05）。而糖尿病未治疗组大鼠晶状体中糖基化终产物含量与正常对照组相比出现增加,在实验后期（13w）,糖尿病组的糖基化终产物含量比正常组增高46.1%（P<0.05）。两浓度的NAC治疗组晶状体GSH含量及CAT活性的下降与糖尿病组相比差别均没有统计学意义,但是在治疗的早期（4w）,0.01%NAC治疗组与0.05%NAC治疗组较糖尿病未治疗组的晶状体GSH含量分别增高了10.0%（P>0.05）与20.4%（P>0.05）;CAT活性分别增高10.6%（P>0.05）与13.3%（P>0.05）。而两个NAC治疗组与未治疗组之间的GR活性以及AGEs的含量在实验各个阶段并没有明显的差别（P>0.05）。尽管两个NAC治疗组的各个指标变化相对未治疗组没有统计学差异,但是其GSH含量及CAT活性在实验各个阶段仍然有明显的增加趋势。（4） 120 mM的HG作用24 h后可引起晶状体上皮细胞凋亡,处理组在HG诱导前就加入NAC,48 h时NAC处理组的hLEC凋亡率较未处理组有降低,72 h时NAC处理组的hLEC凋亡率为（34.14±1.98）%明显低于未处理组的（46.37±2.08）%（P<0.05）。TUNEL染色阳性细胞核固缩或碎裂呈棕黄色,细胞大小不一,散在分布或呈小片状分布。NAC处理组的Caspase-3酶活性在四个时间点均比非处理组低,在48 h和72 h,NAC处理组的Caspase-3酶活性比对照组分别低30.1%（P<0.05）和39.0%（P<0.05）。结论:（1） NAC滴眼液对早期糖尿病性大鼠晶状体混浊程度具有轻度的抑制作用,其作用机制可能与NAC作为GSH的前体物质补充了晶状体的GSH含量有关。（2） NAC可有效抑制HG引起的晶状体上皮细胞凋亡,其抑制作用可能与降低Caspase-3酶活性有关。（3） NAC可以通过抑制晶状体上皮细胞凋亡,补充晶状体GSH含量,抑制氧化损伤,从而达到抑制糖尿病性白内障发生发展的作用。创新点:（1）首次把NAC滴眼液用于糖尿病性白内障的实验研究,并且对实验过程中糖尿病大鼠晶状体的抗氧化体系和糖基化蛋白质进行了动态检测;（2）首次把NAC和HG诱导的hLEC孵育,研究NAC对HG诱导的HLEC凋亡的抑制作用。
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