论文题目: 叔丁醇/水共溶剂的热分析及其冷冻干燥研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 制冷及低温工程
作者: 左建国
导师: 华泽钊,刘宝林
关键词: 冷冻干燥,叔丁醇,共溶剂,差示扫描量热法,低温显微,玻璃化转变,反玻璃化,前体脂质体
文献来源: 上海理工大学
发表年度: 2005
论文摘要: 目前真空冷冻干燥广泛应用于热敏性药物和生物制品的保存。在冻干溶液配方中,通常情况下,水是唯一的溶剂。但这仅限于在水溶液中可溶且稳定的药品。近年来,有机溶剂或者有机溶剂/水共溶剂常常用于冷冻干燥。有机溶剂能够溶解难溶或不溶于水的物料;增强溶液或冻干品的稳定性等等。叔丁醇具有高熔点、高蒸气压、低毒性等特点,既可以单独作为冻干溶剂,又可以与水组成共溶剂。另外,少量的叔丁醇加入到水溶液中,冻结时形成针状结晶,更有利于升华后水蒸汽的逸出。目前叔丁醇/水共溶剂已开始用于一些注射药物的冻干生产。本文的研究内容是国家自然科学基金重点项目“临床医学中生物体冷冻与加热过程中的热物理问题研究(50436030)”和国家自然科学基金项目“现代药品与食品真空冷冻干燥过程中传热传质问题研究(50376040)”的重要组成部分。主要研究了叔丁醇的加入对冻干溶液冻结特性的影响,如结晶形状、异相成核温度、过冷度、共晶温度、玻璃化转变温度、反玻璃化结晶等。此外,本文利用叔丁醇/水单相溶液冻干法制备了前体脂质体,并且研究了糖/多元醇类保护剂对冻干前体脂质体水化后的脂质体粒径的影响。本文的主要研究成果与发现:低温显微实验发现,叔丁醇/水二元溶液的结晶形状、大小与叔丁醇浓度有关,浓度为10%时形成粗大的针状结晶。差示扫描量热(DSC)实验发现,叔丁醇/水溶液即使在快速降温时,叔丁醇也不会发生玻璃化转变,而是在-8.5℃与水发生共晶。降温时叔丁醇容易形成亚稳态晶体,但是不稳定,退火后可消除。热历史对蔗糖/水溶液的异相成核温度、过冷度、玻璃化转变温度Tg’均有较大的影响。10%叔丁醇/10%蔗糖/水三元溶液冻结时冰晶的伸展方向仍呈直线型。溶液降温时,蔗糖的存在阻碍了叔丁醇析出,降速越快,则残留在玻璃体中的叔丁醇越多,Tg’越低。10℃/min降温时, Tg’由-32.5℃降低到-42℃,升温时在-30℃叔丁醇发生反玻璃化结晶。本文首次测得10%叔丁醇/10%蔗糖/水三元溶液的临界复温速率为250℃/min左右。在反玻璃化峰附近的温度下进行退火均可使叔丁醇充分析出,Tg’由-42℃上升到-34.9℃。所需的退火时间与退火温度有关。在-37℃时,退火20 min即可完全消除反玻璃化。本文首次发现在Tg’以下的温度,叔丁醇仍然可发生结晶。这表明在Tg’以下,叔丁醇分子仍有很强的活动性,玻璃体是不稳定的。对于叔丁醇与蔗糖的浓度比小于0.2的溶液,即使退火也不能使玻璃体中的叔丁醇析出。针对糖/多元醇类冻干保护剂溶液的玻璃化转变温度较低,研制了新型中试型冻干机。它采用复叠式制冷系统,使干燥箱和冷阱可以达到更低的温度。本文首次利用叔丁醇/水单相溶液冻干法制备了前体脂质体,复水后得到脂质体。通过研究发现,对于保护剂为蔗糖、麦芽糖、乳糖和甘露醇的溶液,加入叔丁醇后玻璃化转变温度Tg’均有不同程度的降低。蔗糖、麦芽糖、乳糖、甘露醇浓度分别为3%、5%、10%(w/v)的单相溶液冻干复水后的脂质体粒径在200～900 nm之间。蔗糖作保护剂时,得到的脂质体粒径最小;而且随着蔗糖浓度的增加,脂质体粒径变小。10%(w/v)蔗糖溶液的脂质体粒径为235 nm。乳糖和麦芽糖作保护剂时,得到的脂质体粒径较大;但是当这两种保护剂的浓度增大到10%(w/v)时,粒径均有明显的减小。甘露醇作保护剂时,得到的脂质体粒径最大;而且即使浓度增大,粒径也不会发生明显的减小。
论文目录:
中文摘要
ABSTRACT
第一章 绪论
1.1 冷冻干燥及其存在的问题
1.2 叔丁醇/水共溶剂冷冻干燥的意义
1.3 叔丁醇/水共溶剂系统冷冻干燥的研究现状
1.4 冻干保护剂
1.5 玻璃化及其在冷冻干燥中的作用
1.6 本文的主要研究内容
第二章 差示扫描量热技术
2.1 DSC 的历史与分类
2.2 Pyris Diamond DSC 简介
2.3 Pyris Diamond DSC 的标定
2.4 相变温度和相变焓的 DSC 测量
2.5 玻璃化转变温度的 DSC 测量
2.6 本章小结
第三章 二元溶液的低温显微研究和热分析
3.1 叔丁醇/水溶液冻结过程的低温显微观察
3.2 叔丁醇/水溶液的热分析
3.3 溶液的过冷行为
3.3.1 过冷度与水溶液的结晶
3.3.2 蔗糖/水溶液的的异相成核温度和过冷度
3.4 蔗糖/水溶液玻璃化转变温度的影响因素分析
3.5 未冻水含量的确定
3.6 本章小结
第四章 三元系统的冻结特性研究
4.1 叔丁醇/蔗糖/水溶液冻结过程的低温显微观察
4.2 降温速率对溶液冻结特性的影响
4.3 玻璃的稳定性与临界复温速率
4.4 叔丁醇/蔗糖/水溶液低温退火特性的研究
4.5 叔丁醇在玻璃化转变温度以下的结晶现象
4.6 溶液浓度对玻璃化转变温度的影响
4.7 本章小结
第五章 中试型冷冻干燥装置的研制
5.1 冻干机常用的制冷系统及其存在的问题
5.2 中试型冷冻干燥装置的部件及性能
5.3 本章小结
第六章 叔丁醇/水共溶剂制备前体脂质体的冻干研究
6.1 脂质体在医药中的作用及存在的问题
6.2 前体脂质体
6.3 一种新的前体脂质体的制备技术
6.4 单相溶液的低温显微研究及热分析
6.5 单相溶液的冻干实验研究
6.6 前体脂质体复水后的脂质体粒径测试与分析
6.7 本章小结
第七章 结论与展望
7.1 相关结论
7.2 有待进一步解决的问题
参考文献
在读期间公开发表的论文和承担科研项目及取得成果
致谢
发布时间: 2007-12-27
参考文献
- [1].碘/过氧叔丁醇体系催化的含氮杂环的合成研究[D]. 万常峰.中国科学技术大学2012
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