论文摘要
目的:胃癌是我国发病率最高的恶性肿瘤之一,但其发病机制不清楚。近年来,随着胃癌分子生物学机制研究的进展,错配修复系统的功能异常在胃癌发病中的作用引起了相关研究者的关注。错配修复基因是一组参与细胞基因损伤修复的基因,其主要功能是通过其编码蛋白修复DNA复制时出现的碱基错配,维持基因组稳定。hMLH1基因是错配修复系统的主要成员,hMLH1蛋白参与碱基的错配修复过程,其异常表达直接影响细胞错配修复系统的功能。目前认为导致该基因表达下调的主要原因是基因突变及启动子异常甲基化。在国外的研究中已经证实,结肠癌、肺癌等恶性肿瘤常有hMLH1基因启动子异常甲基化导致蛋白表达降低。我们的前期研究发现,hMLH1蛋白表达在不同例胃癌高低不一,但其原因仍未明确。有关国人胃癌hMLH1基因的甲基化状态及其对该基因蛋白表达影响的研究尚少,亦无定论。明确这一问题,将对阐明胃癌的发病机制及建立胃癌的预警平台有所帮助。方法:收集2006年9～12月间大连市不同医院未经放化疗的诊断明确的胃癌手术切除标本41例及同病例癌旁粘膜,制成蜡块。应用免疫组织化学方法检测全部病例hMLH1蛋白表达情况,分析胃癌组与癌旁组hMLH1蛋白表达量及细胞内表达位置的差异。应用甲基化特异性PCR （methylation-specific PCR, MSP）检测全部病例hMLH1基因启动子甲基化情况,分析胃癌组与癌旁组hMLH1基因启动子甲基化的差异。按启动子甲基化有无,将病例分为启动子甲基化组和启动子未甲基化组,分析在所有病例中、胃癌组中、癌旁组中hMLH1蛋白表达与启动子甲基化之间的关系。将启动子甲基化标本按甲基化程度,分为完全甲基化组和部分甲基化组,分析所有病例中、胃癌组中、癌旁组中hMLH1蛋白表达与甲基化程度之间的关系。同时分析hMLH1基因启动子甲基化情况与患者性别、年龄、组织分化程度、肿瘤浸润深度及淋巴结转移之间的关系。所有数据均应用SPSS13.0统计软件分析。结果:胃癌组与癌旁组hMLH1蛋白阳性表达率分别为58.54%（24/41）和80.49%（33/41（）p<0.05）。胃癌组与癌旁组核表达率分别为9.76%（4/41）和34.15%（14/41）（p<0.05）,浆表达率分别为34.15%（14/41）和14.63%（6/41）（p<0.05）,核与浆同时表达率分别为14.63%（6/41）和31.71%（13/41）（p>0.05）。胃癌组与癌旁组hMLH1基因启动子甲基化率分别为80.49%（33/41）和24.39%（10/41）（p<0.05）,完全甲基化率分别为41.46%（17/41）和19.51%（8/41）（p<0.05）,部分甲基化率分别为39.02%（16/41）和4.88%（2/41）（p<0.05）。所有标本中,启动子甲基化组的hMLH1蛋白阳性表达率为41.86%（18/43）,显著低于启动子未甲基化组的100.00%（39/39）（p<0.05）。胃癌标本中,启动子甲基化组的hMLH1蛋白阳性表达率为48.48%（16/33）,显著低于启动子未甲基化组的100.00%（8/8）（p<0.05）。癌旁标本中,启动子甲基化组的hMLH1蛋白阳性表达率为20.00%（2/10）,显著低于启动子未甲基化组的100.00%（31/31）（p<0.05）。所有启动子甲基化标本中,完全甲基化组的hMLH1蛋白阳性表达率为0%（0/25）,显著低于部分甲基化组的100.00%（18/18）（p<0.05）。胃癌组启动子甲基化标本中,完全甲基化组的hMLH1蛋白阳性表达率为0%（0/17）,显著低于部分甲基化组的100.00%（16/16）（p<0.05）。癌旁组启动子甲基化标本中,完全甲基化组的hMLH1蛋白阳性表达率为0%（0/8）,显著低于部分甲基化组的100.00%（2/2）（p<0.05）。hMLH1基因启动子甲基化率在男性与女性胃癌患者分别为81.58%（31/38）和66.67%（2/3）（p>0.05）,在50岁以下年龄组与50岁以上年龄组分别为50.00%（3/6）和85.71%（30/35）（p>0.05）,在分化型胃癌与未分化型胃癌分别为81.25%（13/16）和80.00%（20/25）（p>0.05）,在未浸润肌层及浸润浅肌层的胃癌与浸润达到及超过深肌层的胃癌分别为77.78%（7/9）和81.25%（26/32）（p>0.05）,在伴淋巴结转移的胃癌与淋巴结未转移的胃癌分别为76.92%（10/13）和82.14%（23/28）（p>0.05）。结论:1.胃癌细胞存在hMLH1基因表达下调;2.胃粘膜细胞胞浆中hMLH1蛋白表达可能是细胞发生癌变的征象,可用于胃癌的预警;3.胃癌细胞存在hMLH1基因启动子的异常甲基化;4.hMLH1基因启动子甲基化是导致hMLH1蛋白表达降低的主要原因;5.检测hMLH1基因启动子甲基化状态有助于胃癌的预警。
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