细辛脑鼻腔给药脑内释药的可行性研究

论文摘要

目的本实验是以羟丙基-β-环糊精包合细辛脑作为剂型改革的方向,家兔鼻腔分别灌流细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂与细辛脑水饱和溶液剂进行比较,考察羟丙基-β-环糊精包合细辛脑后,药物的生物利用度是否有所提高；采用家兔静脉注射细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂与家兔鼻腔灌流细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂相比较,探讨细辛脑鼻腔给药后,药物在脑内释放的可行性,以期能为细辛脑鼻腔给药脑内释放研究提供新的思路。方法从溶解度、油水分配系数两个方向考察细辛脑的理化性质,溶解度的考察采用相平衡法,测定细辛脑在不同溶剂及不同质量百分含量羟丙基-β-环糊精中的浓度,油水分配系数的测定采用摇瓶法,即分别测定药物在油相和水相中的浓度,再用两相浓度的比值计算出油水分配系数；用羟丙基-β-环糊精包合药物,考察不同包合方法、包合工艺对包合物的影响,以包合后溶液中药物的浓度为指标,优选出最佳的包合方案,包合物用红外及热分析的方法验证是否包合完全；用家兔鼻腔灌流法考察细辛脑水饱和溶液与细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液在家兔血液、筛鼻甲、大脑、嗅脑部分的吸收情况。用HPLC测定以上各部分中细辛脑的浓度或含量；通过家兔鼻腔灌流细辛脑羟丙基-β-环糊精溶液剂与细辛脑水饱和溶液剂进行比较,考察羟丙基-β-环糊精包合细辛脑后,药物的生物利用度是否有所提高,通过对家兔静脉注射细辛脑环糊精溶液和鼻腔灌流细辛脑环糊精溶液相比较,对比筛鼻甲中药物的浓度,考察细辛脑鼻腔通路是否有可能存在。结果用正辛醇作为油相时,细辛脑的油水分配系数的均为152.8,用乙酸乙酯作为油相时,细辛脑的油水分配系数的均为664.6；羟丙基-β-环糊精溶液包合细辛脑的最佳工艺是：将盛有15g45%环糊精溶液的小烧杯固定于超声仪中,搅拌机的转子放入小烧杯内,同时以70%的功率超声,转子以100转／min的速度搅拌,在超声和搅拌的过程中蠕动泵以0.59mL.min-1的速度将浓度为0.19981 g.mL-1的细辛脑无水乙醇溶液泵入环糊精溶液中,当细辛脑溶液全部泵入环糊精溶液中后,开始计时,超声搅拌20min,操作过程中设定温度为40℃；用红外光谱及热分析的方法对包合物进行验证,结果可以看出药物准确的被包合入羟丙基-β-环糊精内部空腔；通过对细辛脑水饱和溶液与羟丙基-β-环糊精溶液的对比考察可以得出羟丙基-β-环糊精溶液家兔鼻腔灌流后,家兔血液中药物的浓度,筛鼻甲、大脑、嗅脑部分的吸收量均高于水饱和溶液；静脉给药单位质量筛鼻甲中细辛脑的吸收量的均值与血液浓度的均值相比为1.01,鼻腔灌流给药单位质量筛鼻甲中细辛脑的吸收量的均值与血液浓度的均值相比为34.4。结论细辛脑与羟丙基-β-环糊精形成包合物,提高了药物在水溶性制剂中的溶解度,从而改善了药物的吸收和分布。此包合物经兔鼻腔灌流后,家兔血液中药物的浓度,筛鼻甲、大脑、嗅脑部分的吸收量均高于水饱和溶液,细辛脑的生物利用度得到提高；静脉给药与鼻腔灌流两种给药方式单位质量筛鼻甲的吸收量的均值与血液浓度的均值相比差别大,推测是由于药物经过筛鼻甲进入脑部,所以在这一通路药物的吸收量静脉给药要小于鼻腔灌流。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 引言
• 第一章 文献综述部分
• 1 细辛脑的研究概况
• 1.1 细辛脑的研究概述
• 1.2 细辛脑的剂型与工艺技术
• 1.3 药物代谢动力学的研究
• 1.4 含量测定的方法
• 1.5 细辛脑的药理作用
• 1.6 毒理作用
• 2 鼻腔给药的研究进展
• 2.1 鼻腔的解剖结构及药物吸收的特点
• 2.2 影响鼻粘膜吸收的因素
• 2.3 鼻腔给药系统药用辅料的研究进展
• 2.4 药物经鼻腔给药向中枢神经系统转运的研究进展
• 3 提高生物利用度的研究概述
• 3.1 提高难溶性药物生物利用度的方法
• 第二章 细辛脑理化性质的考察
• 1 仪器与材料
• 2 分析方法与结果
• 2.1 方法学考察
• 2.2 细辛脑在不同溶剂不同温度中溶解浓度的测定
• 2.3 细辛脑在不同质量浓度的环糊精溶液中的溶解度
• 2.4 细辛脑纯度的测定
• 2.5 细辛脑油水分配系数的测定
• 3 本章小结与讨论
• 第三章 细辛脑制剂研究部分
• 1 仪器与材料
• 2 方法与结果
• 2.1 包合物中细辛脑的含量测定方法
• 2.2 不同包合方法对溶液中细辛脑浓度的影响
• 2.3 最优包合方法的确定
• 2.4 细辛脑羟丙基-β-环糊精包合制备工艺的筛选
• 3 本章小结及讨论
• 第四章 细辛脑羟丙基-β-环糊精包合物性质的考察
• 1 仪器与材料
• 2 方法与结果
• 2.1 包合物的制备
• 2.2 包合物的红外图谱分析
• 2.3 包合物的热分析验证
• 3 本章小结与讨论
• 第五章 细辛脑的生物利用度考察
• 1 仪器与材料
• 2 细辛脑在生理盐水酚红液中方法学的考察
• 3 酚红方法学的考察
• 4 细辛脑在血液中方法学的考察
• 5 细辛脑在脑中方法学的考察
• 6 细辛脑在筛鼻甲中方法学的考察
• 7 家兔鼻腔灌流实验
• 7.1 实验方法
• 7.2 实验动物模型与实验装置
• 7.3 取样及测定
• 7.4 实验结果
• 8 家兔静脉给药实验
• 8.1 实验方法
• 8.2 实验结果
• 9 本章小结与讨论
• 结语
• 参考文献
• 致谢