TRP-2180-188CTL表位之APL的设计和评价

论文摘要

基于表位肽的肿瘤疫苗是肿瘤免疫学治疗的主要方法之一。迄今为止已从60多种人肿瘤抗原中鉴定出170多个抗原表位。其中部分基于表位的疫苗已进入临床试验,结果表明,一方面,多肽疫苗在体内无毒副作用,是一种安全的疫苗形式;另一方面,表位肽疫苗体内免疫原性较差,不能诱发足够强度的免疫反应,抗瘤效果不明显。因此,如何提高表位肽的免疫原性是基于多肽疫苗设计的关键问题。 通过替换MHC结合位点（锚固性残基）是提高表位免疫原性最常用的方法之一。其原理是:虽然T细胞受体（T cell receptor, TCR）对MHC-Ⅰ类限制性表位的识别是特异性的,但这种特异性不是指一个TCR只能与单一的肽段结合,而是指一个T细胞受体可以识别一系列具有某些共同特性的肽段,其中包括一些经过修饰的非天然肽段,即修饰的肽配体（altered peptide ligand, APL）。APL与T淋巴细胞相互作用后会诱发不同的效应:增强T淋巴细胞活化（激动剂,agonist）或抑制T淋巴细胞活化（拮抗剂,antagonist）。因此,对于免疫原性较低的肿瘤抗原表位肽,通过特定氨基酸位点的修饰可以找到某些具有活化T细胞作用的表位肽,达到增强免疫原性的目的,从而诱发比天然肽更强的CTL反应。在以往的研究中,黑色素瘤分化抗原MART1/Melan A（27-35）（AAGIGILTV）1L、gp100（209-217）（ITDQVPFSV）2M和癌胚抗原CAP-1（YLSGANLNL）6D 3条agonists均已应用于临床试验,并观察到较好的临床疗效。 TRP-2,即酪氨酸酶相关蛋白-2,是一种肿瘤相关抗原,与gp100、MART1/Melan A同属于非变异的黑色素瘤细胞分化抗原。TRP-2抗原不但在黑色素瘤广泛表达,在多形性恶性胶质瘤中的表达率为51.2%,TRP-2（180-188）（SVYDFFVWL）表位在人和小鼠的黑色素瘤细胞和人神经胶质瘤细胞均能被递呈。因此TRP-2（180-188）是针对黑色素瘤和神经胶质瘤免疫学治疗的理想靶标。但TRP-2（180-188）天然表位与前述的3条agonists的天然表位一样,在黑色素瘤病人体内存在大量的表位特异性CTL前体,但这些T细胞却处于免疫耐受状态。因此,将TRP-2（180-188）天然表位特定位点氨基酸加以修饰,增强该表位的免疫原性,就可能诱发强有力的CTL反应,从而打破机体对肿瘤抗原表位的耐受,逆转在体低亲和力CTL“无能”状态,提高天然表位的抗肿瘤效果。

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• 180-188CTL表位之APL的设计和评价'>论文正文 TRP-2_180-188CTL表位之APL的设计和评价
• 前言
• 180-188CTL表位之APL的设计'>第一节 TRP-2_180-188CTL表位之APL的设计
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第二节 APLs的合成及其MHC结合能力的评价
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第三节 APLs体外免疫学效应的评价
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 第四节 APLs体内免疫学效应的评价
• 材料与方法
• 结果
• 讨论
• 全文结论
• 致谢
• 参考文献
• 文献综述 人类肿瘤抗原研究方法进展
• 参考文献
• 硕士期间发表及拟发表的论文目录