论文摘要
在新药或医疗器械的临床试验研究中,常需要对试验组与对照组的主要指标（通常包括疗效评价指标和安全性评价指标两类）进行分析,被称为“单因素两水平设计（或简称为成组设计）的统计问题”。此类统计问题又常与以下四个词密不可分:即差异性、非劣效性、等效性和优效性。四种比较类型实际包含六种情形,因为差异性检验可以分解出双侧、左单侧和右单侧检验,再加上“等效”、“优效”和“非劣效”,总共有六种情形,故所讨论的问题应称为“临床试验中的六种比较类型”。在我国的医学文献资料中,据统计,没有使用或没有正确使用样本含量估计方法的临床研究论著高达90%以上[1],因此临床研究的有效性与科学性受到质疑。其原因在于临床研究者对其重要性认识不足,也没有全面掌握样本含量的估计方法。由于各种文献和参考书提供的样本含量计算公式不尽相同,且尚缺乏系统而又方便快捷的实现计算的软件,故样本含量和检验效能估计仍处在一种“不确定”、“不方便”和“可信度不高”的状况之中。因此,提供科学合理的样本含量与检验效能估计公式及软件的自动化实现方法是急需解决的问题。同时,对六种类型的样本含量与检验效能进行比较与分析,更有助于实际工作者深入理解和合理选用这六种类型,故探讨正确的估计成组设计定量与定性资料假设检验所需样本含量与对应的检验效能的计算公式、从多个方面对六种比较类型进行比较以及有关自动化实现的统计计算软件的研制,是一个具有重大实际意义的研究方向。本研究主要包括以下5个部分:1、使用置信区间法对成组设计定量与定性资料双侧差异性、右单侧差异性、左单侧差异性、等效性、优效性和非劣效性试验的假设检验统计量、样本含量的估计及检验效能的分析公式进行了数学推导。2、采用Monte Carlo模拟抽样方法验证公式的正确性。使用检验效能作为评价公式正确性的指标,通过Monte Carlo模拟抽样方法进行10000次模拟验证,如果达到预先设定的检验效能就说明公式是正确的。结果显示检验效能都已经达到甚至超过了预先设定的检验效能,说明了所推导的公式是正确的。3、介绍了成组设计差异性、等效性、优效性与非劣效性试验的相同点,并且从研究目的、回答的问题、试验设计阶段考虑的内容、对照组的设置、对试验组的论证强度、临床意义、影响样本量的因素、检验假设、检验统计量、检验水准、检验拒绝域、置信区间推断法则、检验效能分析及样本含量估计公式等方面对它们的不同点进行了详细阐述。其中差异性检验与三种特殊检验之间最明显的不同点是三种特殊检验考虑了具有临床意义的界值δ,而差异性检验没有考虑具有临床意义的界值,从而使得三种特殊检验更具有临床意义。4、对成组设计六种比较类型下样本含量、检验效能以及假设检验的p值大小进行比较。（1）当其他条件固定时,样本含量随着α、β、δ的变化而变化的情况。对于双侧差异性、右单侧差异性和左单侧差异性检验来说,样本含量随着α、β的增加而减小;对于等效性与非劣效性检验来说,样本含量随着α、β以及δ绝对值的增加而减小;对于优效性检验来说,样本含量随着α、β的增加而减小,而随着δ的增加而增加。（2）当其他条件固定时,检验效能随着α、δ的变化而变化的情况。对于双侧差异性、右单侧差异性和左单侧差异性检验来说,检验效能随着α的增加而增加;对于等效性与非劣效性检验来说,检验效能随着α及δ绝对值的增加而增加;对于优效性检验来说,检验效能随着α的增加而增加,但随着δ的增加而减小。（3）当其他条件固定时,假设检验的p值随着δ的变化而变化的情况。对于等效性与非劣效性检验来说, p值随着δ绝对值的增加而减小;对于优效性检验来说, p值随着δ的增加而增加。（4）双侧差异性检验无统计学意义时,不能理解成等效。当双侧差异性检验无统计学意义时,等效性检验可能得到等效的结论,也可能得到不等效的结论;当双侧差异性检验有统计学意义时,等效性检验可能得到等效的结论,也可能得到不等效的结论。（5）左单侧差异性检验无统计学意义时,不能理解成非劣效。当左单侧差异性检验无统计学意义时,非劣效性检验可能得到试验药疗效非劣效于对照药的结论,也可能得到试验药疗效劣效于对照药的结论;当左单侧差异性检验有统计学意义时,非劣效性检验可能得到试验药疗效非劣效于对照药的结论,也可能得到试验药疗效劣效于对照药的结论。（6）右单侧差异性检验有统计学意义时,不能理解成优效。其他条件固定时,对于样本含量而言,右单侧差异性检验<优效性检验,并且随着优效性界值δU逐渐减小,优效性检验所需的样本含量逐渐接近右单侧差异性检验所需的样本含量,当δU = 0时,两者所需的样本含量相等。其他条件固定时,对于检验效能而言,右单侧差异性检验>优效性检验,并且随着优效性界值δU逐渐减小,优效性检验的检验效能逐渐接近右单侧差异性检验的检验效能,当δU = 0时,两者的检验效能相等。当右单侧差异性检验无统计学意义时,一定不能得到试验药疗效优效于对照药的结论;当右单侧差异性检验有统计学意义时,可能得到试验药疗效优效于对照药的结论,也可能得到试验药疗效非优效于对照药的结论。（7）就“临床试验中的六种比较类型”而言,对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所需要的样本含量由小到大的顺序。对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所需的样本含量由小到大的顺序为:非劣效性检验<右单侧差异性检验<优效性检验,非劣效性检验<等效性检验。对等效性检验与优效性检验而言,在定量资料且当μT-μR>δ时,优效性检验<等效性检验,当μT-μR<δ时,等效性检验<优效性检验;在定性资料且当πT-πR>δ时,优效性检验<等效性检验,当πT-πR<δ时,等效性检验<优效性检验。而其他每两种检验的样本含量因各种实际问题而大小顺序不同。（8）就“临床试验中的六种比较类型”而言,对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所具有的检验效能由大到小的顺序。对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,检验效能由大到小为:非劣效性检验>右单侧差异性检验>优效性检验,非劣效性检验≥等效性检验,而其他每两种检验的检验效能要视各种实际问题而大小顺序不同。（9）就“临床试验中的六种比较类型”而言,对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所得到的检验结果的p值由小到大的顺序。对于一个给定的实际问题,当其他条件固定时,所得到的检验结果的p值由小到大的顺序为:非劣效性检验<右单侧差异性检验<优效性检验,等效性检验的左单侧检验=非劣效性检验,双侧差异性检验<优效性检验,双侧差异性检验≤右单侧检验,双侧差异性检验≤左单侧检验。对定量资料而言,当（x|-）T-（x|-）R > 0时,右单侧差异性检验=双侧差异性检验,当（x|-）T-（x|-）R < 0时,左单侧差异性检验=双侧差异性检验;对定性资料而言,当PT- PR> 0时,右单侧差异性检验=双侧差异性检验,当PT- PR< 0时,左单侧差异性检验=双侧差异性检验,而其他每两种检验的p值因各种实际问题而大小顺序不同。5、使用SAS编程法实现了成组设计定量与定性资料双侧差异性、右单侧差异性、左单侧差异性、等效性、优效性、非劣效性试验的假设检验、样本含量估计及检验效能分析。
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