论文摘要
羟基喜树碱(hydroxyl camptothecin, HCPT)是从我国特有的珙垌科乔木喜树种子中分离提取的一种微量生物碱,是目前从喜树中分离出的单体中抗癌作用最强的化合物之一,具有广谱抗癌活性,如肺癌,卵巢癌,乳腺癌,胰腺癌等。关于羟基喜树碱抗肿瘤作用的机制,早期研究表明,它在体外是一种强大的核酸合成抑制剂,并不是通过抑制核苷酸合成,亦不是通过影响DNA、RNA聚合酶,它对RNA的合成抑制是可逆的,对DNA的合成抑制较持久,对rRNA生物合成的作用大于其他RNA的作用,对蛋白质的合成影响较小。羟基喜树碱类药物六元α-羟基内酯环的完整性是保证其为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的必须结构,然而内酯型HCPT为水脂均难溶的药物,难以制备成可达到临床所需载药量的制剂,并且根据pH不同,存在两种结构。在pH低于5时,以具有活性的内酯形式存在;当pH近中性时,以低活性的开环羧酸盐形式存在,因此严重影响羟基喜树碱在临床上的应用,目前临床上通过碱化开环的方法将其制成钠盐水针或粉针,虽增加了水溶性,但活性只有内酯形式的1/10,故疗效降低且半衰期短因此,增加内酯型羟基喜树碱在水中的溶解性,对提高其在临床应用中的疗效和降低毒性方面具有重要的意义。基于上述原因,为提高其水溶性及靶向性,降低毒副作用目前研究较多的有前体药物、微球、乳剂、胶束、脂质体、固体脂质纳米粒、非离子表面活性剂泡囊、纳米粒等形式。本课题的目的是制备一种在体内循环系统中稳定的、耐稀释的胶束给药系统。本实验中以磷脂(PC)和D-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)为材料,难溶性抗癌药物HCPT为模型药物,分别采用两种方法制备羟基喜树碱混合胶束:第一种首先将羟基喜树碱制成磷脂复合物,然后与TPGS混合制备混合胶束;第二种直接制备羟基喜树碱、PC、TPGS混合胶束。通过考察两种混合胶束系统的载药量、包封率等指标,对喜树碱混合胶束给药系统进行了综合评价;通过研究胶束的体外释放行为,体外抗肿瘤活性,验证药物的靶向性及缓释性;选择一种较优给药系统,为探索抗肿瘤药物靶向给药治疗的应用提供了理论和试验依据。本课题的主要研究结果如下:1.含量测定方法的建立。标准曲线的建立,并且考查方法的精密度和回收率。建立了羟基喜树碱的紫外含量检测方法。2.考察先制备羟基喜树碱磷脂复合物,然后与TPGS混合制备羟基喜树碱混合胶束的方法。首先制备羟基喜树碱磷脂复合物并确定其结构,然后与TPGS混合制备混合胶束。以载药量和包封率为考察指标,采用单因素分析方法考察羟喜树碱胶束制备的影响因素。在对实验结果进行分析的基础上,对处方进行优化,得到优化处方。本实验采用均匀设计法对胶束的处方进行优化。选择对混合胶束载药量影响较大的四个因素作为考察对象,即TPGS的量、磷脂的量、水化介质的PH和水化体积这四个因素,每个因素有三个水平,最后得出:选择羟基喜树碱:磷脂=5mM:5mM(质量比=9mg:19mg),TPGS为15mM(质量为113.5mg),水化体积为5ml,水化介质的PH为4时为最优处方,选择最优处方测定的载药量为2.92%,包封率为44.3%。然后进行稳定性考查和体外溶出度测定评价3.考察直接将HCPT、TPGS(?)口卵磷脂混合制备胶束的方法。首先采用单因素分析方法考察羟基喜树碱胶束制备的影响因素。在对实验结果进行分析的基础上,对处方进行优化。以载药量和包封率为考察指标,以均匀设计法对胶束的处方进行优化,选择TPGS的量、磷脂的量、水化介质的pH和给药量四因素,每个因素有三个水平进行考查,最后得出选择羟基喜树碱l lmg,PC 11.4mg,TPGS为15mM(质量为113.5mg),水化体积为10ml,水化介质的pH为4时为最优处方。包封率为:25.6%,载药量为:1.28%.然后进行稳定性考查和体外溶出度测定。4.确定制备方法。两组实验相结果比较确定制备方法。然后进行羟基喜树碱混合胶束的的抗肿瘤活性评价,抗肿瘤细胞毒性结果表明,对于HeLa细胞,载药胶束的细胞毒性远远高于原料药。
论文目录
相关论文文献
- [1].载有紫杉醇的氧化还原敏感混合胶束的制备及评价[J]. 药学学报 2020(06)
- [2].双还原敏感的混合胶束用作为抗肿瘤药物的载体[J]. 高分子材料科学与工程 2017(05)
- [3].核磁共振对表面活性剂混合胶束的探究[J]. 河北师范大学学报(自然科学版) 2014(01)
- [4].混合胶束作为药物载体的研究进展[J]. 现代生物医学进展 2014(19)
- [5].冬凌草甲素长循环胶束的制备及药动学性质的考察[J]. 华西药学杂志 2012(01)
- [6].木犀草素混合胶束的制备及其抗肿瘤活性研究[J]. 中国药学杂志 2015(15)
- [7].双重敏感性两亲性聚己内酯混合胶束的合成[J]. 高分子材料科学与工程 2013(07)
- [8].原子转移自由基聚合调控制备两亲性嵌段共聚物纳米胶束及其载药性能[J]. 三明学院学报 2020(02)
- [9].丝裂霉素C纳米胶束的制备、表征及体外抗肿瘤活性评价[J]. 沈阳药科大学学报 2020(04)
- [10].胶束在中药制剂中的应用研究[J]. 山东化工 2018(14)
- [11].混合胶束在口服递药系统的研究进展[J]. 药物生物技术 2016(01)
- [12].荷载紫杉醇多功能混合胶束的构建及体外评价[J]. 山东大学学报(医学版) 2014(02)
- [13].泊洛沙姆混合胶束的研究进展[J]. 亚太传统医药 2012(08)
- [14].双组分复合胶束的形成及其胶束结构的研究进展[J]. 化工进展 2012(02)
- [15].混合胶束对槲皮素荧光增强作用研究[J]. 化学试剂 2010(03)
- [16].冬凌草甲素胆盐/磷脂-混合胶束的制备及其性质研究[J]. 中成药 2010(10)
- [17].还原响应型透明质酸抗肿瘤胶束的构建及其体外性质研究[J]. 中南药学 2019(07)
- [18].基于透明质酸的缺氧响应型胶束的制备及性能研究[J]. 化学学报 2018(01)
- [19].二元脂肪酸对十六烷基三甲基溴化铵胶束化行为的影响[J]. 日用化学工业 2013(05)
- [20].Pluronic P105/PEG-PE/TPGS混合胶束系统对喜树碱的增溶[J]. 中国药学杂志 2009(10)
- [21].效应面法优化甘草酸胆盐/磷脂混合胶束舌下速溶膜[J]. 中草药 2014(24)
- [22].甘草酸磷脂/胆盐混合胶束的制备及其体内评价[J]. 中国药学杂志 2013(04)
- [23].表面活性剂稀溶液中柔性胶束的模拟研究[J]. 工程热物理学报 2013(06)
- [24].紫杉醇混合胶束的制备及其大鼠在体肠吸收[J]. 中国药学杂志 2013(13)
- [25].番茄红素胶束与番茄红素原料稳定性对比研究[J]. 新疆医科大学学报 2017(04)
- [26].聚乙二醇化磷脂胶束的纳米结构与功能[J]. 生物化学与生物物理进展 2013(10)
- [27].四臂聚乙二醇-聚丙交酯立体复合胶束及其药物传输性能[J]. 高分子学报 2014(09)
- [28].甲氨喋呤自组装温敏胶束的制备及表征[J]. 过程工程学报 2013(03)
- [29].紫杉醇混合胶束的制备及增强口服生物利用度研究[J]. 山东大学学报(医学版) 2012(11)
- [30].生物表面活性剂用于逆胶束体系的构建及微水相条件优化[J]. 中国环境科学 2011(09)
标签:羟基喜树碱论文; 混合胶束论文; 维生素聚乙二醇琥珀酸酯论文; 卵磷脂论文; 细胞毒性论文;