论文摘要
疾病基因的发现对于认识疾病机理、研制新的诊疗方法与设计新型药物起着重要的作用。随着人类基因组计划的完成,人们发现了大量的潜在的和疾病相关的基因,对这些疾病候选基因进行预测和辨别就成为后基因组时代的一个重要任务。人们已经发展了多种基于计算的疾病基因预测方法,但是这些方法都存在各自的缺陷,比如基于序列特征的方法通常仅考虑所有的疾病基因和正常基因在序列特征上的差异,对不同的疾病的特有性质并没有加于区分;而基于功能的方法只依赖于具有相同功能基因的信息,没有考虑功能之间的关联性以及不同功能对同种疾病的贡献程度。本文首先对OMIM中具有已知疾病基因个数不小于2的疾病进行了分析,发现在Ehlers-Danlos综合症等60种疾病中,导致同一种疾病的致病基因的氨基酸使用存在较显著的疾病特异性,即同种疾病的致病基因编码蛋白质的氨基酸使用频率分布非常相似。进一步,使用这60种疾病致病基因各自的序列特征,构建疾病特异的模型,改进了基于序列特征的疾病基因预测方法。最终的leave-one-out交叉验证结果表明,被预测出排在定位区间所有候选基因第1位的基因中,有超过16%被证实为真实的疾病基因,其预测效能优于同类软件PROSPECTR。此外,本文还开发了一种新的基于距离来计算基因功能相似性的疾病基因预测工具CDGMiner,它利用GO术语在DAG中的最短路径的距离来挖掘候选基因和已知疾病基因的GO之间的相似性,并根据GO注释对同一种疾病的贡献程度加以权重,对已经定位到某个染色体区间的疾病的候选致病基因进行打分排序。利用OMIM中的疾病数据集对CDGMiner进行测试,56.7%的疾病基因在候选基因可以被预测到前5%,总体性能略优于国际同类方法。同时还利用CDGMiner对80种癌症的292个致癌基因进行分析,其预测性能与专门用于癌基因预测的软件CGP相当。
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