论文摘要
急性胰腺炎继发感染的发生率约10%,而重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis,SAP）继发感染的发生率则明显升高,达30-70%,继发感染常导致多器官功能衰竭综合症（MODS）,病情变化快,诊断和处理不及时常导致病情加重,死亡率高达30%以上。胰腺炎坏死区继发细菌性感染是影响SAP严重程度及预后的重要因素,其诊断和治疗是临床难点,也是研究的热点。现有的各类影像诊断方法都存在程度不同的不足:①以反映形态学改变为主的常规影像方法（B超、CT、MRI）存在显著不足:一是不能早期发现胰腺炎继发感染;二是对已经形成的胰腺炎继发感染灶多不能作出明确诊断,除非发现病灶内有气体影尤其是多个散在小气泡的典型征象,而脓肿中出现气体影的发生率仅29%左右。②核素功能性显像是诊断炎症和感染类病变的重要方法,核素锝标记自体白细胞显像等研究报道较多,但无法鉴别是无菌性炎症还是细菌性感染。99mTc--环丙沙星是一个专门为鉴别细菌性感染和无菌性炎症而设计新型炎症显像剂,检出细菌性感染的敏感性和特异性均较核素标记WBC高。这提示应用该靶向显像剂早期检出胰腺炎坏死区继发感染可能具有重要价值。本实验在两步法成功建立的大动物猪的SAP继发感染模型的基础上,以组织病理学和细菌学结果作为金标准,比较99mTc--环丙沙星显像、CT、MRI和18F-FDG PET诊断SAP继发感染灶的敏感性、特异性和准确性,探讨CT联合99mTc--环丙沙星显像评估SAP严重程度的价值,为99mTc-环丙沙星显像过渡到临床应用奠定基础。细,值径约1-1.5mm,生理状态下MRI对其显示欠佳。（3）螺旋CT多期增强扫描时间密度曲线与人类相似,但胰腺三期增强扫描即动脉期、胰实质期、门脉期最佳延迟时间较人早,分别为15s、35s、45s。结论:大动物猪胰腺的CT、MRI表现及多期增强扫描方案与人类有许多相似之处,可作为胰腺疾病影像学研究较理想的平台。第二部分重症胰腺炎继发感染幼猪模型的建立及评估目的:建立适合影像学研究的大动物重症胰腺炎（SAP）继发感染模型。方法:将27只雌性幼猪随机平均分为三组（组1,组2和组3）。分两步建立模型:第一步,建立SAP模型,方法是采用主胰管逆行插管注射5%牛磺胆酸钠（0.5 ml/kg）及胰蛋白酶(（5000 U/kg）混合液,将主胰管结扎10分钟后松开。第二步,SAP模型建立后,应用CT引导下细针穿刺技术分别向组1-3幼猪胰腺坏死区内注射108个/ml,104个/ml大肠杆菌和生理盐水3-4ml。三组均行血生化（血清淀粉酶、白细胞）、组织病理（大体观察,测量感染灶或坏死灶大小,HE染色镜下观察）、细菌学（病灶抽液涂片及细菌培养）和影像学（增强CT）评估。结果:本实验共有23只幼猪完成全部实验步骤,动物存活率为85.2% （23/27）。组1-3共模型建立成功率分别为100% （8/8）,37.5% （3/8）和14.3% （1/7）。组1的感染成功率明显高于其它两组（χ2=4.66,8.14,p均<0.05）。血生化、组织病理、细菌学和影像学指标均表明模型建立成功。结论:应用CT引导下向幼猪SAP坏死区内注射108个/ml大肠杆菌的方法建立SAP继发感染模型成功率高,可为研究SAP发病机制及其临床诊治提供良好的平台。该模型适合需要进行复杂实验操作且时间跨度长的研究,尤其适合影像学研究。第三部分99mTc-环丙沙星显像检测SAP继发感染及与CT比较目的:（1）制备99mTc标记环丙沙星并评估其生物学特性;（2）与病理及细菌学检测对照,探讨新型显像剂99mTc-环丙沙星显像检测重症胰腺炎（SAP）继发感染的价值及最佳显像时间。方法:（1）制备99mTc标记环丙沙星:环丙沙星干冻药盒在无菌条件下加入新淋洗的1-2ml Na99mTc04-约370 MBq,充分摇匀后室温下放置15分钟待用。标记物在室温下放置1、2、3、4、6 h后测放化纯度、标记率及稳定性,并研究其在正常幼猪体内的分布规律。（2）实验分3组:正常对照组为6只健康幼猪;非感染性SAP组为6只未继发感染的SAP模型幼猪;感染性SAP组为16只SAP继发细菌感染的幼猪。每只幼猪注射370 MBq 99mTc-环丙沙星,分别在给药后0.5 h,1 h,2 h,3 h,4 h和6 h行SPECT断层显像,观察比较不同组别99mTc-环丙沙星摄取及病灶-本底比值h随时间变化的规律,明确最佳显像时间及放射性计数。以病理和细菌学检测结果为金标准,计算并比较99mTc-环丙沙星显像及CT检出SAP继发感染的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值。结果:（1）99mTc-环丙沙星在6 h内标记率和放化纯均>90%。静脉注射后药物主要分布在血供丰富的器官,如肾、肝、脾中。胃肠道内无明显摄取,血液清除快,主要经泌尿系统排泄。正常对照组和非感染组胰腺区在6 h内各时段摄取99mTc-环丙沙星均不明显。感染组在注药后1 h胰腺感染灶开始显影,3 h达高峰,此时放射性计数为2350.25±602.35 k,感染灶-本底放射性比值为3.36±0.33,明显高于其它检测时间点,经Bonferroni检验,p值均小于0.001,差异具有统计学意义。（2）按照幼猪头数计算,99mTc-环丙沙星显像检测感染的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为93.8% （15/16）,91.7%（11/12）,92.9%（26/28）,93.8%（15/16）和91.7%（11/12）。。CT分别为12.5%（2/16）,100.0%（12/12）,50.0%（14/28）,100.0%,46.2%（12/26）。99mTc-环丙沙星显像检测感染的敏感性、准确性、阴性预测值均显著高于CT（p<0.01）。结论:（1）新型显像剂99mTc-环丙沙星制备方便,室温6 h内标记率和放化纯高,在猪体内的分布特点适合胰腺病变显像。（2）给药后3小时,SAP继发感染灶放射性摄取最明显,病灶本底比值最高,为最佳显像时间。99mTc-环丙沙星检测SAP继发感染灶的敏感性和准确性高于CT,是诊断SAP继发感染的新手段。第四部分重症胰腺炎继发感染的功能影像学比较研究目的:探讨和比较99mTc-环丙沙星显像、18F-FDG PET显像和磁共振弥散序列（DWI）三种功能影像技术诊断SAP继发感染灶的价值方法:实验分为感染性SAP组16只,非感染性SAP组6只,正常组6只。模型建立7天后,行99mTc-环丙沙星显像、18F-FDG PET扫描,MRI扫描及CT扫描。影像分析采用视觉分析和定量分析。（1）视觉分析方法:①99mTc-环丙沙星显像和18F-FDG PET显像视觉分析方法为当胰腺及周围区发现局限性边缘清晰的放射活性高于周围胰腺组织的区域视为阳性。胰腺部位放射性活性等于周围组织者和无明显放射性药物浓聚者为阴性。②MRI发现胰腺坏死灶有气泡征、脓肿形成或在DWI图像上（b=1000 s/mm2）呈高信号时视为感染阳性。（2）功能影像学定量分析方法:①99mTc-环丙沙星显像、18F-FDG PET及DWI图像上利用感兴趣区（ROI）技术分别测量病灶-本底放射性计数比值、最大标准摄取值（SUVmax）和表观弥散系数（ADC）。影像检查结束后处死动物。以病理和细菌学检查结果为金标准,将感染性SAP视为阳性,非感染性SAP视为阴性,计算和比较3种功能影像学诊断SAP继发感染灶的敏感性、特异性及准确性、阳性预测值和阴性预测值。率的比较采用u检验,当p<0.05时认为有统计学意义。结果:（1）视觉分析结果:99mTc-环丙沙星显像鉴别SAP继发感染的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值和阴性预测值分别为93.8%（15/16）,83.3%（5/6）,90.9% （20/22）,93.8%（15/16）,83.3%（5/6）;18F-FDG PET分别为81.3% （13/16）,33.3%（2/6）,68.2%（15/22）,76.5%（13/17）,40.0%（2/5）;MRI DWI分别为。MRI分别为15.4%（2/13）,83.3%（5/6）,36.8%（7/19）,66.7%（2/3）,31.3%（5/16）。CT分别为12.5%（2/16）,100.0% （6/6）,36.4%（8/22）,100.0% （2/2）,30.0%（6/20）。99mTc-环丙沙星显像和18F-FDG PET功能影像鉴别诊断的灵敏度和准确性均高于MRI和CT（p值均<0.05）。与18F-FDG PET显像比较,99mTc-环丙沙星显像诊断SAP继发感染特异性和准确性更高。（2）定量分析结果:感染组的病灶-本底比值随时间变化趋势与非感染组和正常组比较,差异具有统计学意义（P值均小于0.001）,非感染组和正常组胰腺区各检测时间点放射性药物摄取改变不明显。18F-FDG PET早期显像,感染性SAP组SUVmax值（2.61±1.07）和非感染组SUVmax值（1.87±0.76）差别无明显统计学意义（p=0.29,>0.05）,而在延迟显像上,感染性SAP组SUVmax值（2.27±0.75）则高于非感染组（1.40±0.64）（p<0.05）。MRI DWI序列上,SAP感染性坏死区的ADC值(2.70±0.90*10-3mm2/s)与非感染组坏死区ADC值(3.61±0.77*10-3mm2/s)差异不明显（p =0.083,>0.05）。DWI上,感染性SAP组环形壁出现率（76.9%,10/13）明显高于非感染性SAP组（16.7%,1/6）（p<0.05）。结论:99mTc-环丙沙星显像和18F-FDG PET功能影像检测SAP继发感染灶的准确性高于MRI DWI和CT。18F-FDG PET显像敏感性高,但特异性低。ADC值难以鉴别SAP感染性坏死灶和单纯的出血坏死灶,但DWI对于环形脓肿壁的显示较好,因此,它在鉴别诊断中具有潜在的应用价值。第五部分CT联合99mTc-环丙沙星显像评估SAP严重程度目的:探讨CT联合99mTc-环丙沙星显像评估SAP严重程度的价值及可行性。方法:将16只感染性SAP作为实验组,6只非感染性SAP模型猪作为对照组。按照两部法建立感染性SAP模型及非感染性SAP模型。模型建立7天后,评估SAP严重程度。方法如下:（1）CT严重指数（CT severity index,CTSI）根据Balthazar CT标准评分。（2）修正CT严重指数（Modified CT Severity Index,MCTSI）根据Mortele KJ等提出的标准评分。（3）联合严重指数是分别在CTSI和MCTSI标准中加入99mTc-环丙沙星显像结果进行评估,并分别比较CTSI和联合CTSI,MCTSI的差异和联合MCTSI的差异,当P<0.05认为有统计学意义。结果:在接种细菌后7天后,感染性SAP组,联合CTSI评分（6.69±1.19）明显高于CTSI（5.69±1.71）（t=-4.90,p<0.001）;联合MCTSI得分（7.06±1.44）明显高于MCTSI评分（6.38±1.54）（t=-3.48,p<0.001）。非感染性SAP组,CTSI评分（5.17±0.98）与联合指数（5.33±1.03）无显著性差异（t=-0.415,p=0.695）。修正CTS（I5.5±1.76）与联合修正指数（5.67±1.75）亦无明显差异（t=-1.000,p=0.363）。结论:在怀疑SAP继发感染时,单独应用CT进行严重程度评估,无论采用CTSI标准还是修正CTSI标准,都存在低估的可能,而联合严重指数综合99mTc-环丙沙星显像结果和CT结果,可提高评分的准确性。
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