新型两亲性嵌段聚合物的合成及其抗肿瘤前药的制备

论文摘要

药物的控制释放和在人体内的靶向性给药研究是当今化学、医学和药学领域中的一项热点。如何使药物快速准确的到达病灶部位和使药物在安全疗效范围内长效释放是当今给药技术的一个重要课题。大分子前药是以大分子化合物为载体的一种新的药物传输体系。其结构主要包括:大分子载体、小分子活性药物、连接基和定位基。其中,大分子载体和连接基在很大程度上决定了药物释放速率。所以,大分子载体和连接基的选择是合成大分子前药的重点。生物可降解高分子,由于它们在体内可以降解,降解产物可以被机体吸收或代谢,不存在积累在体内的危险,因此成为药物释放体系的载体的首选材料。可生物降解的两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚酯制备的胶束,作为潜在的药物控制释放体系引起人们广泛的兴趣。它们没有毒性,由于PEG链的空间位阻效应可以避免单核噬菌体的吞噬,并且可以通过控制可降解部分的降解行为实现药物的持续释放,使在载体内所包载的药物分子持续释放出来。为解决抗癌药物的水溶性问题,减少毒副作用,提高治疗效果,本文设计制备了以聚乙二醇-羟基乙酸齐聚物为载体的聚合物胶束给药系统。论文对齐聚物、两亲性嵌段聚合物的合成、表征,以及载药胶束的形态尺寸等进行了研究。具体内容摘要如下:1、采用基团保护的方法成功合成了结构精确可控的羟基乙酸齐聚物,其中以叔丁基作为羧基保护基团,苄基作为羟基保护基团。并采用质子核磁共振（1H NMR）对其结构进行了表征。2、MPEG的端羟基与二羟基乙酸酐在4,4′-二甲基氨基吡啶存在下反应,便得到端羧基的MPEG。以二环己基碳二亚胺（DCC）为缩合剂、4,4′-二甲基氨基吡啶（DMAP）作催化剂,制得了端基为羧基的聚乙二醇单甲醚—羟基乙酸八聚体两嵌段共聚物（MPEG-GA8-COOH）。同样使用基团保护法,在MPEG-GA8-COOH端基接上苹果酸,得到端双羧基的嵌段聚合物,从而增加药物支载率。进一步将嵌段聚合物接上紫杉醇和喜树碱,制备出两种结构精确的抗肿瘤前药。并采用质子核磁共振（1H NMR）以及凝胶色谱仪（GPC）对其进行了表征。3、采用荧光探针法测定了聚合物前药的临界胶束浓度（CMC）,考察了其胶束化行为,并使用扫描电镜（SEM）观察了胶束的形貌和尺寸大小,结果表明胶束粒子呈现球型,且尺寸大小比较均一,平均粒径为110nm左右。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 绪论
• 1.1 引言
• 1.2 药物控制释放
• 1.2.1 药物控制释放系统概述
• 1.2.2 药物控制释放系统种类
• 1.2.3 药物控制释放载体
• 1.3 抗肿瘤大分子前药体系
• 1.3.1 概述
• 1.3.2 抗肿瘤药物简介
• 1.3.3 抗肿瘤大分子前药研究进展
• 1.4 本课题的内容
• 1.4.1 课题提出的背景及意义
• 1.4.2 本课题的主要工作
• 第二章 精确可控的羟基乙酸八聚体的合成与表征
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 化学试剂
• 2.2.2 实验仪器与测试条件
• 2.2.3 羟基乙酸叔丁酯的合成
• 2.2.4 苄氧乙酸的合成
• 2.2.5 羟基乙酸二聚体的合成
• 2.2.6 端基为羧基的羟基乙酸二聚体的合成
• 2.2.7 端基为羟基的羟基乙酸二聚体的合成
• 2.2.8 羟基乙酸四聚体的合成
• 2.2.9 端基为羧基的羟基乙酸四聚体的合成
• 2.2.10 端基为羧基的羟基乙酸四聚体的合成
• 2.2.11 羟基乙酸八聚体的合成
• 2.2.12 端基为羟基的羟基乙酸八聚体的合成
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 羟基乙酸叔丁酯的合成与表征
• 2.3.2 苄氧乙酸的合成与表征
• 2.3.3 羟基乙酸二聚体的合成与表征
• 2.3.4 端基为羧基的羟基乙酸二聚体的合成与表征
• 2.3.5 端基为羟基的羟基乙酸二聚体的合成与表征
• 2.3.6 羟基乙酸四聚体的合成与表征
• 2.3.7 端基为羧基的羟基乙酸四聚体的合成与表征
• 2.3.8 端基为羧基的羟基乙酸四聚体的合成与表征
• 2.3.9 羟基乙酸八聚体的合成与表征
• 2.3.10 端基为羟基的羟基乙酸八聚体的合成与表征
• 2.4 小结
• 第三章 结合有抗癌药物的二嵌段共聚物前药的合成与表征
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 化学试剂
• 3.2.2 实验仪器与测试条件
• 3.2.3 2-羟基丁二酸二（叔丁氧甲酰）甲酯的合成
• 3.2.4 端基为羧基的聚乙二醇单甲醚的合成
• 3.2.5 聚乙二醇单甲醚-羟基乙酸八聚体的合成
• 3.2.6 端基为羧基的聚乙二醇单甲醚-羟基乙酸八聚体的合成
• 3.2.7 端双羧基聚乙二醇单甲醚-羟基乙酸八聚体的合成
• 3.2.8 聚乙二醇单甲醚-羟基乙酸八聚体-紫杉醇前药的合成
• 3.2.9 聚乙二醇单甲醚-羟基乙酸八聚体-喜树碱前药的合成
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 2—羟基丁二酸二（叔丁氧甲酰）甲酯的合成与表征
• 3.3.2 端基为羧基的聚乙二醇单甲醚的合成与表征
• 3.3.3 聚乙二醇单甲醚—羟基乙酸八聚体的合成与表征
• 3.3.4 端羧基的聚乙二醇单甲醚—羟基乙酸八聚体的合成与表征
• 3.3.5 端双羧基聚乙二醇单甲醚—羟基乙酸八聚体的合成与表征
• 3.3.6 聚乙二醇单甲醚—羟基乙酸八聚体—紫杉醇前药的合成与表征
• 3.3.7 聚乙二醇单甲醚—羟基乙酸八聚体—喜树碱前药的合成与表征
• 3.4 小结
• 第四章 结合有紫杉醇的二嵌段共聚物的胶束制备与表征
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 化学试剂
• 4.2.2 实验仪器与测试条件
• 4.2.3 聚乙二醇单甲醚—羟基乙酸八聚体—紫杉醇前药的制备
• 4.2.4 胶束的制备与临界胶束浓度的测定
• 4.2.5 胶束形貌和尺寸大小的表征
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 胶束的制备与临界胶束浓度的测定
• 4.3.2 胶束形貌及尺寸大小
• 4.4 小结
• 总结与展望
• 参考文献
• 致谢
• 附录A 攻读硕士学位期间发表论文情况