论文摘要
单硝酸异山梨酯（isosorbide-5-mononitrate,简称5-ISMN）,是硝酸异山梨酯主要代谢产物,口服吸收快,绝对生物利用度可达到100%。个体差异小,毒副作用小,是目前防治心绞痛最好的药物之一。由于该药的普通制剂给药次数频繁,血药浓度波动较大,夜间容易出现零点效应,且易产生耐药。而口服渗透泵制剂以其独特的释药方式和平稳的释药速度成为控释制剂的典型代表。因此,本实验为提高其疗效,降低不良反应,减少服药次数及避免耐受性的发生,采用薄膜包衣及激光打孔技术制备单硝酸异山梨酯渗透泵控释片,为临床用药提供一种新剂型。本文测定了37℃时,单硝酸异山梨酯在不同介质中的溶解度,结果表明,单硝酸异山梨酯在纯水、模拟人工胃液、模拟人工肠液中的溶解度分别为209.10mg／mL、245.59mg／mL、151.01mg／mL。其在三种介质中溶解度均较大,在50-300mg／mL范围内,就溶解度而言,适合制备为渗透泵制剂。本文考察了渗透压促进剂、阻滞剂、包衣液中致孔剂、包衣膜厚度、释药孔的数量、位置及孔径大小对药物释放速率的影响。利用相似因子法评价单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片的体外释放度。结果表明：单硝酸异山梨酯在水中的溶解度较大,产生的饱和渗透压大,因此渗透压促进剂对药物释放速率无显著影响。同时片芯中需加入阻滞剂来控释其释药速率,但为了保持衣膜的完整性,需要加入致孔剂；阻滞剂、包衣膜中致孔剂、包衣厚度对释药速率具有显著影响；释药孔径的数量及位置对释药无显著影响；在一定范围内的释药孔径对释药速率无影响。在单因素考察的基础上,选择阻滞剂、致孔剂、包衣厚度作为主要考察因素,采用均匀设计法优化处方,确定最佳处方工艺,制备单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片。进行体外释放度考察,以累积释放度对时间进行线性回归,线性关系良好,18小时内药物释放量达90%以上。释放曲线与预期设计（18小时恒速且完全释放）的体外释放曲线相比较,相似因子大于60%。单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片平均释药速度为3.10mg／h,其体外释药零级特征明显（r=0.9952）。对其进行质量评价和影响因素考察,结果表明：高湿和高温条件对自制的单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片的释药速率有影响,光照对其无显著影响。考察了单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片的释药机制,结果表明膜内外的渗透压差是释药的主要动力。其释药速率不受片芯硬度、外界环境pH值、搅拌速度的影响。建立了包衣膜中丙酮残留量的检测方法,用于检查包衣液中的痕量丙酮,结果表明丙酮残留量符合药典要求。建立了改进的单硝酸异山梨酯体内血药浓度测定方法。采用双周期交叉实验设计,测定了Beagle犬于空腹状态下服用受试制剂（自制单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片）与参比制剂（市售单硝酸异山梨酯缓释片）的体内药时曲线。自制单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片和单硝酸异山梨酯缓释片的AUC0-4分别为（7267.66±1819.55）和（6787.58±769.28）ng·h／mL；Tmax分别为（6.50±1.97）和（2.67±0.52）h；Cmax分别为（631.85±194.94）和（1234.73±178.42）ng／mL；t1／2分别为（4.52±1.14）和（2.16±0.75）h,相对生物利用度为（106.88±2.36）%。根据Wagner-Nelson方程,对自制单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片体内外释药行为进行了相关性评价,其结果表明：该制剂体内外相关性良好（r=0.9210）。与市售的单硝酸异山梨酯缓释片的相比,自制单硝酸异山梨酯渗透泵型控释片18小时内呈恒速释放,且控制释放时间长。制备多批单硝酸异山梨酯渗透泵片,进行体外释放试验,批间重现性好,工艺稳定。以性状、鉴别、检查（有关物质和释放度）、含量测定等指标为考察项目,对本品进行质量检查与评价,并制定了初步质量标准,用于该制剂的质量控制。