论文摘要
奥沙利铂，化学名草酸（1R，2R-环己二胺）铂（Ⅱ），是第一个上市的环己二胺（DACH）类铂配合物，奥沙利铂最显著特点是不与顺铂、卡铂产生交叉耐药性，是治疗结（直）肠癌最好的药物之一。本课题采用UV、IR、EIS-MS、NMR并结合元素分析、热分析、X射线衍射等方法，对所合成的化合物进行结构确证，结果显示所研制的样品与奥沙利铂结构完全吻合。自行研制的奥沙利铂精制品，采用炽灼残渣法测得平均含量为99.68％（n=3），可作为本品质量研究的工作对照品。目前USP、Chp、BP等国内外药典均未收载奥沙利铂的质量标准。本课题对奥沙利铂原料药和注射用奥沙利铂的质量控制方法进行了深入研究。根据其理化性质与结构特征建立了理化鉴别、杂质检查以及含量测定方法。采用RP-HPLC法测定其含量并进行有关物质检查，选择Luna C18柱（200×4.6 mm i.d5μm），甲醇-水（5：95）为流动相，在250 nm处测定。结果在5～600μg·ml-1范围内，奥沙利铂峰面积与其浓度线性关系良好（r=0.9999），检测限为3ng（S／N=3）。原料药含量测定方法的中间精密度试验RSD为0.15％（n=5），重复性试验RSD为0.17％（n=6），有关物质限度为1.0％。注射剂含量测定方法的中间精密度试验RSD为0.29％（n=5），重复性试验RSD为0.30％（n=6），高、中、低3种浓度的平均回收率为100.1％～102.4％，RSD为0.15％～0.74％，有关物质限度为1.0％。采用HPLC-手性柱（CHIRALCELOC-H，日本Daicel化学工业公司，填料为甲氨酸酯纤维素衍生化合物吸附硅胶250mm×4.6mm，5μm），甲醇-乙醇（70：30）为流动相，在250 nm处检查原料药中左旋异构体，并将左旋异构体的检查限度定为0.5％。依据所建标准对40℃加速6个月以及常温下放置12个月的原料药及注射剂各三批中试样品进行了稳定性考察。稳定性试验提示，由于奥沙利铂在高温、光照、高湿条件下有所降解，在高湿环境中略有引湿性，因此，本品应遮光，密闭保存。本研究工作为奥沙利铂原料药及其注射剂的质量控制提供了准确可行的分析方法。