醛的不对称烯丙基化反应及应用研究

论文题目: 醛的不对称烯丙基化反应及应用研究

论文类型: 博士论文

论文专业: 化学工程及技术

作者: 陈万锁

导师: 戎顺熙,陈志荣

关键词: 不对称烯丙基化反应,立体选择性,手性酒石酸酰胺配体,苄基酒石酸二酰胺,软件,相对反应速率

文献来源: 浙江大学

发表年度: 2005

论文摘要: 本文介绍了醛的不对称烯丙基化反应,以光学纯酒石酸为原料,研究了不同构型手性配体在醛的烯丙基化反应中的立体选择性,全文共分三部分十个章节: 第一部分(一～二章)对当前手性药物和手性技术进行了概述,并由此展开了本文的研究背景和任务; 第二部分(三～六章)为有机合成部分,对醛的不对称烯丙基化反应进行了深入探讨,以苯甲醛为原料对反应条件进行优化,在优化的反应条件下对制备的七种可回收手性酰胺配体(N-苄基酒石酸二酰胺、N-对甲苯基酒石酸二酰胺、N-邻甲苯基酒石酸二酰胺、N-邻氯苯基酒石酸二酰胺、N-a-萘基酒石酸二酰胺、N-环己基酒石酸二酰胺和N-苯基酒石酸二酰胺)进行筛选,优化配体回收实验条件,最终确定出N-苄基酒石酸二酰胺在苯甲醛的不对称烯丙基化反应中具有较大优越性,结晶回收的手性配体光学纯度保持不变。然后,将上述几种配体用于3-溴丙醛(由丙烯醛与溴化氢气体加成得到)的烯丙基化反应,发现N-苄基酒石酸二酰胺同样具有较高的立体选择性(94.1%e.e.),产物经氧化和碘加成内酯化反应得到阿伐他汀中间体(3R,5S)-3-羟基-5-碘甲基戊内酯(10);将N-苄基酒石酸二酰胺用于邻氯苯甲醛的不对称烯丙基化反应以较高光学收率得(R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇(87.7%e.e.),产物经S_N2反应得瑞格列萘中间体(S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷(17);同时,将筛选出的新型手性配体N-苄基酒石酸二酰胺用于其他几种醛(正丁醛,异戊醛和环己醛)的不对称烯丙基化反应,并与广泛应用的Roush配体(22)和Brown配体(27)相比较,发现其立体选择性优于Roush配体,并接近Brown配体,但明显具有可回收利用的优势。第三部分(七～十章)为计算化学部分,运用密度泛函理论B3LYP方法在Gaussian03软件上对已经报道的几种手性配体参与的醛不对称烯丙基化反应过程进行模拟计算,基于相对反应速率理论找出两种构型过渡态间活化能的差异与产物光学收率之间的关系;并以此为基础,用AM1和MNDO方法对上述合成的几种配体控制的反应过程进行量化计算,从而在理论上证实了N-苄基酒石酸二酰胺配体在醛的不对称烯丙基化反应中具有较高的立体选择性。

论文目录:

摘要

Abstract

第1部分前言

第1章手性药物及手性技术

1．1 手性药物

1．2 手性技术

第2章课题研究背景和研究任务

2．1 概述

2．2 选题背景和主要任务

2．3 本文拟采用的合成路线和计算方法

2．3．1 合成路线

2．3．2 计算方法

参考文献

第2部分有机合成

第3章醛的不对称烯丙基化反应综述

3．1 手性辅基控制的醛不对称烯丙基化反应

3．1．1 手性烯丙基硼试剂控制的醛的不对称反应

3．1．2 手性烯丙基硅试剂控制的醛的不对称反应

3．1．3 其他

3．2 手性催化剂催化的醛的不对称烯丙基化反应

3．2．1 催化的烯丙基硅试剂参与的不对称烯丙基化反应

3．2．2 催化的烯丙基锡试剂参与的不对称烯丙基化反应

3．3 其他

3．4 总结与展望

第4章阿伐他汀中间体(3R，5R)-3-羟基5-氨乙基环戊内酯的合成

4．1 (3R，5R)-3，5-二羟基-6-取代己酸的不对称合成综述

4．1．1 化学量的不对称反应

4．1．2 催化量的不对称反应

4．1．3 总结与展望

4．2 D-(一)-烯丙基硼酸酒石酸酰胺酯衍生物的合成

4．2．1 烯丙基溴化镁的合成

4．2．2 三烯丙基硼烷及单烯丙基二氟化硼的合成

4．2．3 D-(一)-酒石酸酯及酒石酸酰胺的合成

4．2．4 D-(一)-烯丙基硼酸酒石酸酯／酰胺酯的合成

4．3 3-溴丙醛的合成

4．3．1 指示剂苯乙烯醛缩丙酮的合成

4．3．2 3-溴丙醛的合成

4．4 (4R)-4-羟基-6-溴-1-已烯的合成

4．4．1 机理分析

4．4．2 反应条件优化

4．4．3 (4R)-4-羟基-6-溴-1-已烯的制备

4．4．4 结果与讨论

4．5 (3R)-3-羟基-5-烯-1-戊酸的合成

4．5．1 机理分析

4．5．2 实验操作

4．5．3 结果与讨论

4．5．4 结构表征

4．6 碘内酯化反应

4．6．1 机理分析

4．6．2 实验操作与％e．e．分析

4．6．3 结果与讨论

4．6．4 结构表征

第5章 (S)-2-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷的合成

5．1 综述

5．2 三(2-甲基烯丙基)硼烷的合成

5．2．1 实验操作

5．2．2 结果与讨论

5．2．3 产物结构表征

5．3 D-(一)-甲基烯丙基硼酸酒石酸衍生物酯的合成

5．3．1 实验操作

5．3．2 结果与讨论

5．3．3 结果表征

5．4 (R)-甲基烯丙基-2-氯苯基-甲基醇的合成

5．4．1 实验部分

5．4．2 结果与讨论

5．4．3 结构表征

5．5 (S)-甲基烯丙基-2-氯苯基-叠氮甲烷的合成

5．5．1 机理分析

5．5．2 实验操作

5．5．3 结果与讨论

5．5．4 结构表征

第6章 2-甲基烯丙基硼酸N-苄基酒石酸二酰胺酯与其他醛的不对称烯丙基化反应

6．1 实验操作

6．2 结果与讨论

6．3 结构表征

6．4 实验跟踪及分离分析用仪器

参考文献

第3部分量子化学计算

第7章量子化学基本原理

7．1 自洽场分子轨道理论

7．1．1 分子体系的薛定谔方程

7．1．2 波恩—奥本海默近似

7．1．3 哈特利—福克方程

7．1．4 LCAO自洽场方法和罗汤方程

7．2 各种半经验量子化学近似方法

7．2．1 休克尔分子轨道法

7．2．2 CNDO法

7．2．3 NDDO法

7．2．4 INDO法

7．3 从头计算及密度泛函方法

7．3．1 从头计算

7．3．2 密度泛函方法

第8章 Gaussian 03软件及其在反应性中的应用简介

8．1 Gaussian 03软件简介

8．1．1 Gaussian 03输入

8．1．2 Gaussian 03输出

8．2 Gaussian 03在反应性中的应用简介

8．2．1 研究反应和反应性

8．2．2 溶液中的反应

第9章醛不对称烯丙基化反应量子化学研究

9．1 已出现过的手性辅基用于不对称烯丙基化反应量子化学研究

9．1．1 光学纯硼酸酯试剂控制的前手性醛的不对称烯丙基化反应

9．1．2 光学纯硼烷试剂控制的前手性醛的不对称烯丙基化反应

9．1．3 其他一些光学纯硼试剂控制的前手性醛的不对称烯丙基化反应

9．1．4 结论

9．2 新型手性辅基控制的不对称烯丙基化反应量子化学研究

9．2．1 方法与计算

9．2．2 计算结果

9．2．3 讨论

9．3 结论

第10章总结与展望

参考文献

博士期间参加研究项目及发表文章

附录1 部分计算的输入输出文件

附录2 部分重要中间体的谱图

致谢

发布时间: 2006-05-10

参考文献

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