天然核苷类抗生素Polyoxin类化合物全合成研究

论文摘要

Polyoxin是一类由链霉素Streptomyces cacoi var.asoensis发酵液中分离得到的肽核苷类抗生素,总共有A-N 14个成员化合物。它们是一类优秀的膜结合几丁质合成酶抑制剂,对真菌细胞（如蚜虫,酵母菌等）细胞壁重要组成成分几丁质的合成有很强的抑制作用,除此之外,对白色念珠菌也具有较好的抑制作用。其中多个成员化合物的合成方法已有多篇文献报道,本文对此类化合物三种基本β-羟基-α-氨基酸片段合成方法分别进行了系统综述。我们以三环亚胺内酯和手性叔丁基亚磺酰胺为手性辅基,对此类化合物三种共有片段合成进行了详细研究,最终建立了一种高效、简洁的Thymine Polyoxin C及其具有不同碱基类似物的通用合成方法。首次完成了5-O-Carbamoyl-2-epi-polyoxamic acid以及2”-epi-Polyoxin J的全合成。发展了Polyoxin M侧链及其非对映异构体的不对称合成方法。Caprazol是由放线菌链霉素Streptomyces sp.MK730-62F2培养液中分离的核苷类抗结核抗生素Caprazamycin的核心结构,此类化合物对革兰氏阳性菌表现出很强的杀菌活性,无论是对药物敏感的还是具有多重耐药性的分支杆结核菌均表现出很好的体外抑制活性,且对白鼠没有明显的毒性。鉴于他们重要的生物活性,其全合成研究受到广泛关注,但由于其复杂的化学结构此类化合物的全合成报道仍然很少。我们以Caprazol为目标分子考察了三环亚胺内酯以及手性叔丁基亚磺酰胺在此类化合物合成中的应用,初步发现了此化合物的新合成方法,后续工作仍在进行。通过对上述两类肽核苷类化合物的合成研究,我们考察了三环亚胺内酯在复杂天然产物合成中的应用,为基于三环亚胺内酯的氨基酸合成方法学研究提供了思路。除此之外,我们还系统讨论了基于叔丁基亚磺酰胺的多羟基取代α-氨基酸合成方法中的立体化学问题。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第一章 天然肽核苷类抗生素Polyoxin类化合物生物活性以及合成综述
• 1.前言
• 2.Polyoxin类化合物生物活性综述
• 3.Polyoxin类化合物的合成综述
• 3.1 Polyoxin C及其类似物合成综述
• 3.2 5-O-Carbamoylpolyoxamic acid及其相关衍生物合成综述
• 3.3 （2S,4R）-2-Amino-5-（carbamoyl）-4-hydroxypentanoic acid的合成
• 3.4 Polyoxin类家族化合物两氨基酸片段偶联方法
• 4.小结
• 参考文献
• 第二章 Polyoxin类化合物及其类似物合成研究
• 1.前言
• 2.Thymine polyoxin C及其类似物的合成研究
• 2.1 基于天然樟脑衍生物三环亚胺内酯的合成研究
• 2.1.1 以2,3-二羟基-4-醛基-丁酸酯衍生物为亲电试剂的合成方法尝试
• 2.1.2 以（2R,3S）-2,3-O-Isopropylidene-tartraldehyde diethyl mercaptal为亲电试剂的合成方法尝
• 2.2 基于手性叔丁基亚磺酰胺的合成
• 2.3 小结
• 2.4 实验部分
• 3.5-O-Carbamoylpolyoxamic acid及其类似物的合成研究
• 3.1 5-O-2-Epi-carbamoylpolyoxamic acid的合成
• 3.2 C-2位羟基取代叔丁基亚磺酰亚胺与金属亲核试剂亲核加成立体化学问题研究
• 3.3 实验部分
• 4.2"-Epi-Polyoxin J &L的合成
• 4.1 A.K.Ghosh的偶联方法
• 4.2 5-O-carbamoyl-2-epi-Polyoxamic Acid衍生物（67）与thymine polyoxin C的偶联
• 4.3 实验部分
• 5.Polyoxin E,G,M侧链的合成研究
• 实验部分
• 6.小结
• 参考文献
• 第三章 抗结核类抗生素Caprazamycin类化合物核心骨架Caprazol的合成研究
• 1.前言
• 2.Caprazamycin生物活性综述
• 3.Caprazol合成综述
• 4.Caprazol的合成研究
• 4.1 基于三环亚胺内酯的合成探索
• 4.2 基于手性叔丁基亚磺酰的合成探索
• 4.3 小结
• 5.0 实验部分
• 参考文献
• 致谢
• 研究生在读期间论文发表情况
• 缩略词列表
• 附录